帕金森病研究进展PPT

这是一个关于帕金森病研究进展PPT.主要是了解一下什么是中枢神经退行性病-帕金森病 ？了解中枢神经变性病的临床特征，帕金森病的临床症状，帕金森病临床表现的多样性和发病机制。掌握帕金森病帕金森病的临床病程，帕金森病的代谢组学变化等内容。震颤麻痹又称为帕金森病，是—种影响患者活动能力的中枢神经系统慢性疾病，在我国广东海军医院多发生于中老年以上的人群，美国APDA称年龄小于40岁便开始患病者为年轻的帕金森病患者·由英国一位叫做詹姆士·帕金森（JamesParkinson）的医生于1817年首先描述，后来学者沿用帕金森病这一病名并成为研究的基础。​

帕金森病研究进展PPT是由红软PPT免费下载网推荐的一款疾病课件类型的PowerPoint.

运动症状
静止性震颤
肌强直
运动迟缓
姿势平衡障碍
帕金森病病理并非始于黑质致密部
并非所有神经病理学都符合于 Braak分期
多种病因, 多样化发病模式和不同进程
一些: 明显非多巴胺能特征: 长期发展，仍很少出现非多巴胺能症状
一些:大脑和黑质a-synuclein聚集, 累及高位脑干结构但不影响延髓
将已知病因,临床表现和病理变化归为一个简单模式,以阐明PD过程—可能不合理
运动前期Ⅰ: 黑质蛋白聚积, 多巴胺能神经元的细胞应激- Fe兴奋性毒性--细胞的内环境改变
运动前期Ⅱ: 黑质细胞凋亡（↓50％，多巴胺↓70%-80%），这种过程比疾病非黑质细胞变性的进展快
进展期:多巴胺缺乏症状占主导地位
后期: 其他脑区受累，非多巴胺能症状明显（掩盖多巴胺缺乏症状）
帕金森病的发病机制
泛素-蛋白酶体系
线粒体功能
铁离子与氧化应激等
帕金森病的发病机制
帕金森药物治疗－发展历史
新药物治疗与中枢多巴胺代谢
帕金森病运动症状的治疗策略
左旋多巴治疗--金标准
左旋多巴--寿命与生活质量
   左旋多巴自身氧化--神经毒性
Free radical by its oxidative metabolism
  L-dopa    Decarboxylase   DA+CO2
    DA+O2+H2O       MAO         3,4 DHPA+NH3+H2O2
  H2O2 +Fe2+                          OH+OH-+Fe3+
H2O2+2GSH                      GSSG+2H2O
多巴胺+O2                                  半醌+ O2- +H+
多巴胺+O2-+2H+                      半醌+H2O2
在正常情况下,多巴胺代谢产生的H2O2被GSH解毒.但是H2O2有与SNC的铁离子(Fe2+)反应的趋势从而产生有细胞毒性的OH自由基
左旋多巴使用出现异动症：可发生用药后的任何时间
不同发病年龄病人用药5年后运动并发症的发生率
左旋多巴疗效
自然
在突触内浓度恒定
对受体的刺激是持续的
生理性的
非自然(口服左旋多巴)
在突触内浓度呈脉冲样
受体受到的刺激是间歇性的
非生理性的
C. Warren Olanow：ANN NEUROL 2010;68:18–27
Initiating Levodopa/Carbidopa Therapy With and Without Entacapone in Early Parkinson Disease
a prospective 134-week double-blind trial comparing the risk of developing dyskinesia in 747 PD patients randomized to initiate L-dopa therapy with L-dopa/carbidopa (LC) or L-dopa/carbidopa/ entacapone (LCE)
administered 4 x daily at 3.5-hour intervals
Results:
In comparison to LC, patients(LCE) had a shorter time to onset of dyskinesia (p=0.04) and increased frequency at week 134 (p= 0.02).
These effects were more pronounced in patients receiving dopamine agonists at baseline.
Time to wearing off and motor scores were not significantly different, but trended in favor of LCE treatment.
Patients( LCE) received greater L-dopa dose equivalents than LC-treated patients (p=0.001).
Interpretation:
 Initiating L-dopa therapy with LCE failed to delay the time of onset or reduce the frequency of dyskinesia compared to LC.
LCE was associated with a shorter time to onset and increased frequency of dyskinesia compared to LC.
Results may reflect that the treatment protocol employed did not provide continuous L-dopa availability and the higher L-dopa dose equivalents in the LCE group.
Differential Behavioral of Exogenous Dopamine in the Brain of Animals with or without Denervated Striatum
左旋多巴:问题 1
生物利用度差，
血浆半衰期短
不稳定胃部停留时间和/或肠道吸收 –延缓口服左旋多巴的吸收
经由胃肠道进入血脑屏障的过程中与中性氨基酸竞争
左旋多巴: 问题 2
 左旋多巴的作用时间缩短
 需要增加左旋多巴的剂量/服药次数
 进行日常活动时难度加大
274篇:超过45%病人3-5年后会出现运动波动
运动症状波动 (Motor Fluctuations)
剂末效应（Wearing-off)
 “开-关 ”现象 (On-off)
僵住(Freezing)
异动症 (Dyskinesia)
关期肌张力不全 (Early-morning dystonia)
峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia)
剂初和剂未期异动症 (Onset and end-of-dose dyskinesia)
疗效减退
40%病人2-3年内出现剂末现象(运动波动)
早期运动波动可以很轻微，难以发现
疗效减退也可以为非运动的症状
Plasma Levodopa Levels After Oral and Intrajejunal Administration
运动波动影响因素
用药种类和时间影响运动并发症出现
用药时间长容易出现
使用左旋多巴制剂容易出现
发病年龄是影响运动并发症出现的重要因素
发病年龄小于60岁的患者用药5年运动并发症出现的危险性较高。而60岁以后这种危险性便明显降低。
帕金森治疗指南（第二版） 
帕金森治疗指南 （第二版）
持续多巴胺能刺激-药代动力学 pharmacokinetics
Rasagiline不产生amphetamine类神经毒性代谢产物Rasagiline的主要代谢产物aminoindan可能具神经保护作用
我们设计的实验流程
Rasagiline和Selegiline均能提高小鼠活动能力和运动协调性。
蛋白酶体活性情况
Rasagiline和Selegiline均未能改善小鼠中脑蛋白酶体活性。
黑质TH阳性神经元
当UPS功能障碍时，Rasagiline对DA能神经元的保护作用优于Selegiline。
纹状体多巴胺及其代谢产物
当UPS功能障碍时，Rasagiline较Selegiline更有效地提高纹状体DA及其代谢产物的含量。
DA细胞凋亡通路
Rasagiline和Selegiline均能提高小鼠中脑Bcl-2蛋白的表达水平。
MAO-B抑制剂神经保护的相关机制
全面改善早期和晚期PD运动症状和非运动症状
     改善早期和晚期震颤
         改善早期和晚期伴发的抑郁
             改善早期和晚期运动功能及日常活动能力
延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度
       4年后降低左旋多巴剂量38%
           4年后运动并发症减少约30%
               4年后异动症减少约54%2
                   减少晚期PD患者关期时间1.8h
DA受体激动剂
麦角类
    溴隐亭(bromocriptine)
    培高利特(pergolide)
    α-二氢麦角隐亭(Cripar)
     麦角乙脲(lisuride)
    卡麦角林(cabergoline)
非麦角类
    吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）
    普拉克索(pramipexole，森福罗）
    罗匹尼罗(ropinirole)
    阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂
    罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂
DA受体激动剂
副作用与复方左旋多巴相似
症状波动与异动症发生率低
体位性低血压与精神症状发生率高
麦角类：心脏瓣膜病、肺胸膜纤维化
推荐的一线治疗药物选择:
与下列指南一致:
The American Academy of Neurology 美国神经科学协会
Clinical-practise guideline
The Movement Disorder Society 全球运动障碍协会
Evidence based recommendation for PD therapy
非麦角类多巴胺受体
非麦角类多巴胺受体    多巴胺能通路
非麦角类多巴胺受体激动剂
所有多巴胺受体激动剂都刺激D2受体
刺激D2受体被认为可以改善运动症状1
刺激D1受体会导致异动症2
非麦角类多巴胺受体激动剂
多巴胺能系统D3受体可能与情绪和行为相关 1
优先刺激D3受体 (D3-preference)有抗抑郁和抗快乐感缺失的特性2,3
1.Guttman  M and Jaskolka J  Parkinsonism & Related Disorders 2001; 7: 231-234
2.Piercey FM  Clin Neuropharmacol 1998;21:141-151
3.Willner P  Int Clin Psychopharm 1997; 12(suppl):S7-S14
(二)中期PD治疗(Hoehn－Yahr Ⅲ级)
早期阶段
首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者＋复方左旋多巴治疗(息宁)
首选低剂量复方左旋多巴(息宁) ＋加大剂量或＋DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,或COMT抑制剂
息宁® 显著降低单次给药间隔中的血药浓度波动
息宁® 血药浓度波动更平稳
一项随机、开放、交叉研究显示
息宁®初始治疗新诊断的轻-中度PD患者显著改善NYURDS评分和NUDS评分
息宁® :无运动并发症患者的UPDRS评分显著改善
息宁® :伴运动波动患者的UPDRS评分显著改善
（三）晚期帕金森病
(Hoehn-YahrⅣ-Ⅴ级)的治疗
   改善运动症状
   治疗运动并发症
  治疗非运动症状
剂末现象是运动并发症的开始
剂末现象---最常见的运动并发症
运动并发症的发生机制
运动并发症的发生机制
对  策
Enteral infusion reverses motor complications by avoiding deep troughs in plasma levodopa levels
Avoiding deep troughs is key to avoiding motor complications
Levodopa infusion versus conventional levodopa:
Significantly higher trough  levels (minimum plasma levodopa concentrations [Cmin]), bioavailability (area under the curve) and maximum plasma levodopa concentrations (Cmax)
帕金森治疗指南 （第二版）
运动并发症治疗
症状波动的治疗
　运动并发症治疗
运动并发症治疗
剂末现象的处理：
       增加服药次数
          每次服药剂量减少，每日总剂量不变（症状改善）
          每次服药剂量不便，每日总剂量增加（原剂量不大）
        标准片改控释片，剂量增加20-30％
           延长L-dopa 作用时间
           早期、夜间
        加用半衰期较长的多巴胺受体激动剂
           普拉克索、泰舒达
运动并发症治疗
异动症的处理：双相异动症---在左旋多巴剂初和剂末出现
改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂 ，缓解剂初异动症
加用长半衰期DR激动剂或延长L-dopa血浆清除半衰期COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动症
微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状波动
腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中
运动并发症治疗
异动症的处理：
    肌张力不全---早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全 
睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂
起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片
肌张力不全---“开”期
 处理同剂峰异动症
运动并发症治疗
“开-关”现象的处理：困难
       口服多巴胺受体激动剂   
       微泵持续输注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂
恩他卡朋，在息宁基础上
伴有运动波动的帕金森病人：
延长“开”期、缩短“关”期  1-2小时
改善UPDRS-II、III评分  2.7-6.5、0.5-1.7
改善治疗整体评价及生活质量
与安慰剂组比，每日减少左旋多巴剂量 100-112mg
息宁+珂丹
Jensen报道: 28例晚期患者使用息宁+珂丹症状改善
Rondot等：33例患者使用息宁加珂丹后47％剂末现象改善，33％异动症有改善
89例晚期PD患者，将美多巴换成息宁加珂丹后，2/3患者增加“开”时间, 显著缩短临床“关”期时间
息宁® :剂峰异动症和肌张力障碍显著减少
息宁® :显著缩短有运动波动患者在“关”期持续时间
与传统的左旋多巴/脱羧酶抑制剂比较，息宁® (卡左双多巴控释片)使：
70例有运动波动的PD患者“关”时间时间缩短35%，从基线值2.9小时缩短到第16周的1.9小时 (P=0.005)
24%的患者至试验结束未出现 “关”时间症状 (P=0.0035)
息宁®改善有运动波动的帕金森病患者的总体临床状况
息宁®: 改善帕金森患者的诸多夜间问题
息宁控释片的半衰期为3-6h，而美多巴仅1-1.5h。因此，息宁控释片可提供较长的持续性刺激，从而解决帕金森病患者诸多夜间问题：
夜间活动不能 (nocturnal akinesia)
晨僵 (early morning dystonia)：从24.2%降至7%
睡眠破碎 (多次易醒，Sleep fragmentation)
不宁腿综合征
睡眠周期性肢体运动 (periodic limbs movement in
   sleep)
夜间疼痛性肌张力障碍 (nocturnal painful dystonia)
息宁对患者认知功能的影响
一项随机、双盲、交叉研究，比较短效L-Dopa与L-Dopa控释剂对帕金森病患者急性期认知功能的影响
研究结果显示：与短效L-Dopa相比， L-Dopa控释剂可使WCST达到边缘改善，短期记忆有所改善
L-Dopa控释剂改善认知功能
息宁
所有研究均提示
从左旋多巴标准片转换为控释片后每日服药次数能减少20％～42％
从标准片换成控释片剂量要增加15％～35％
起效较慢，部分病人早晨第1剂需使用标准片
  可改善患者夜间的睡眠、清晨肌张力障碍
息宁总结
Sinemet CR能提供更加稳定和恒定的血浆浓度，长期使用理论上较少产生运动并发症
Sinemet CR可用于新诊断的PD患者，尤其适用于伴有症状波动（剂末现象、峰值异动症等）的中晚期PD患者，必要时可与标准片同时使用
对有夜间睡眠障碍或晨僵或清晨肌张力障碍者可于晚、夜间使用Sinemet CR
谢  谢