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简介
这是一个关于预防病毒性肝炎PPT，来自重庆医科大学病毒性肝炎研究所医学二系感染病学教研室张大志的PPT，主要是了解概念，病因，发病机制，症状表现，治疗方法等内容。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分病人可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些病人可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。对病毒性肝炎要尽早诊断、隔离、报告、治疗及处理，以防止流行。
预防病毒性肝炎PPT是由红软PPT免费下载网推荐的一款疾病课件类型的PowerPoint.
病毒性肝炎 Viral Hepatitis
重庆医科大学病毒性肝炎研究所
医学二系感染病学教研室
张大志
乙肝病毒基因变异(mutation)
S基因变异
前C基因变异
P基因变异
前C区及C启动子变异与 HBeAg阴性慢性乙肝
前C区变异：G1896A
- HBeAg(-)，抗HBe(+)
- HBeAg (+)：对IFNα应答佳
Ｃ启动子变异：A1762T＋G1764A
- HBeAg↓或(-)，抗HBe(-)或(+)
前C区及C启动子变异≠HBeAg阴性慢性乙肝
可分为若干个基因型和亚型(Simmonds)。中国大陆北方以2a为主，南方以1b为主。
病毒标志： HCV RNA (逆转录巢式PCR法）
抗HCV （ELASA法）
HBV/HCV/HDV:
病人
病毒携带者
传播途径：
甲、戊型肝炎: 粪口途径。
散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见
暴发流行：水源或食物污染
尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起
易感人群：
HCV/HDV/HEV:
人群普遍易感，各型间无交 叉免疫。
HAV:
未接种疫苗者
好发于儿童与青少年
感染后免疫力持久
HBV:
anti- HBs (-)
感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化
或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。
流行特征
1、散发性发病:
2、流行爆发
3、季节分布
4、地理分布
丙肝病毒感染全球流行概况
我国不同省市自治区抗-HCV 流行率
乙肝慢性化机制
免疫耐受
免疫优势部位感染一“肝外库”假说
病毒与宿主双向调节
病毒变异与免疫逃避
乙肝慢性化机制研究热点
ＣＴＬ启动的炎症性因子的作用
Ｔｈ1/Ｔｈ2细胞因子的不平衡应答
可活化诱导的淋巴细胞凋亡的作用
病毒核衣壳蛋白的负性免疫调节作用；
Ｆｃ段受体(ＦｃＲ)的表达与
慢性乙型肝炎患者免疫缺陷的关系；
急性肝炎(Acute Hepatitis)
急性黄疸性肝炎：
可分为3期，总病程约2-4月。
1、黄疸前期：持续1-21天。
2、黄疸期：持续2-6周
3、恢复期：持续2周→4个月。
1、黄疸前期：
（1）流感样症状起病——发热、头痛、上呼吸道症状；
（2）全身乏力；
（3）消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；
（4）肝区疼痛；
（5）尿色逐渐加深；
2、黄疸期：
（1）自觉症状好转，发热减退；
（2）尿色继续加深，皮肤、巩膜出现黄染，约于2周内达高峰；
（3）可有梗阻性黄疸表现；
（4）肝、脾肿大：肝脏压痛及叩击痛。
3、恢复期：
黄疸消退，症状减轻，消失。
肝、脾回缩；
肝功恢复正常；
急性无黄疸型肝炎：
病情较轻，由于无黄疸而不易被发现。
急性乙型肝炎：
常无发热，在黄疸前期血清病体表现较常见。
急性丙型肝炎：
黄疸发生率、转氨确升高程度较低。但转为慢性比例高达50%
急性丁型肝炎：
（1）与HBV同时感染：与急性乙肝相似；
（2） 在HBV基础上重叠感染：易转为重型肝炎，转为慢性比例高达70%。
急性戊型肝炎：
瘀胆症状较常见，病情较严重，妊娠后期合并戊型肝炎成在HBV感染者重叠感染HEV或HCV也容易发展为重型肝炎。
1．ALT和AST
一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用
血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行
2．胆红素
与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别
4．胆碱酯酶(ChE)可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值
5．血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低
6．甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、其动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析
HBV血清学检测
HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM
目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA) 或化学发光法等检测
HBV血清学检测
HBV血清标志物分别代表不同的临床意义（略）
为了解有无HBV与丁型肝炎病毒(HDV) 同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDV RNA。
HBV DNA、基因型和变异检测
1．HBV DNA定性和定量检测
反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、监测血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒疗效
2．HBV基因分型常用的方法有：
基因型特异性引物PCR法
限制性片段长度多态性分析(RFLP)
线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)
PCR微量板核酸杂交酶联免疫法
基因序列测定法等
但目前国内尚无经SFDA正式批准的HBV基因分型试剂盒
3.HBV 耐药突变株检测常用的方法有：
(1) HBV聚合酶区基因序列分析法
(2) 限制性片段长度多态性分析法(RFLP)
(3) 荧光实时PCR 法
(4) 线性探针反向杂交法
肝组织病理检查
明确诊断
衡量炎症活动度、纤维化程度
评估疗效
免疫组织化学法检测：
可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达HBsAg胞浆弥漫型和膜型，以及HBcAg浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV
影像学检查
可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和磁共振成像(MRI) 等检查
影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等
并发症与后果
慢性乙型肝炎
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度
携带者
慢性HBV携带者
血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。
非活动性HBsAg携带者
血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数 ( HAI) <4或其他的半定量计分系统病变
预 后
HBV 感染的临床结局
HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成
中国大陆慢性乙型肝炎现状
中国
HBsAg携带率：9.09%
慢性乙型肝炎病人：3000万
10－20％：肝硬化
1－5％：肝癌
最新研究
慢性乙型肝炎，5年内肝硬化发生率：12－20％
代偿性肝硬化发展为失代偿性肝硬化：20－23％
肝癌的发生率：6－15％
慢性乙型肝炎病人的死亡原因
25－40％死于肝硬化或合并肝癌
HBV感染者死于相关肝病的危险性：男性50%，女性15%％
HCV 感染的预后
HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率
慢性丙型肝炎进展的加速因素
以前有酗酒史或仍在酗酒者1
感染时的年龄较大（40 岁）1
男性1
其他重叠发病：
HIV/HCV 同时感染2
HBV/HCV 同时感染3
肥胖症
抗病毒治疗的一般适应证
（1）HBV DNA 105 拷贝/m l
(HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)；
(2) ALT 2倍正常值上限；如用干扰素治疗， ALT应10倍正常值上限，血总胆红素水平 (TBIL) 应<2倍正常值上限；
(3) 如ALT <2倍正常值上限，但肝组织病理学Knodell HAI 4，或中度 (G2－3) 及以上炎症坏死和／或中度 (S2) 以上纤维化病变
慢性乙肝长期治疗中 耐药的管理
耐药后的临床结果：临床获益的丧失
HBeAg血清转换率下降1
组织学改善的逆转2
疾病进展发生率升高3
肝硬化患者疾病严重恶化4,5
移植失败的风险和肝移植患者死亡6
拉米夫定和阿德福韦长期治疗 导致基因型耐药增加
与耐药相关的病毒变异
耐药变异的定义
基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异
病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹
临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化
表型耐药(Phenotypic Resistance):
体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关
临床反跳
交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）
耐药的处理: 怎样选择一个新的药物?
根据耐药的特点:
体外表型检测
在组织培养中评估药物敏感性
根据临床药效特点:
阿德福韦酯: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1
拉米夫定: 对N236T变异株有效2；对A181V变异株活性下降（部分交叉耐药）
恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效3
慢性丙肝治疗历史回顾
重型肝炎的治疗
综合治疗为主，
重点是防治各种并发症，
最有效的治疗措施—肝移植
(二） 预防和治疗肝昏迷
1.减少血氨
. (1).低蛋白饮食
(2).口服不吸收抗菌素
(3).酸化肠道
(4).静脉用谷氨酸钠
2.调节支/芳比值
3.对抗假神经介质
4. 治疗脑水肿
（三）、防止出血
1．输鲜血浆
2．H2受体拮抗剂
3.补充VitK1
（四）、预防继发感染
1．加强支持
2．加强护理
3．一旦出现感染及时应用抗生素
（五）、促进肝细胞再生
1．肝细胞再生因子
2．胰高血糖素+胰岛素
（六）、调节免疫：胸腺肽
（七）、维持电解质平衡：
（八）、防止肾功不全：
（九）、人工肝支持系统
（十）、肝移植
淤胆性肝炎
抗病毒治疗的推荐意见
慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
代偿期乙型肝炎肝硬化患者
失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
肝移植患者
儿童患者
HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量 1105拷贝/ml，ALT水平2－10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝穿刺检查显示G2和/或S2以上病变者，应开始抗病毒治疗
可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗
对HBV DNA阳性但低于1 105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗
拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用
阿德福韦酯10mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用
恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用
干扰素，因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)
直接对比干扰素的II期研究显示 在3项主要指标上派罗欣均优于普通干扰素
1、HBeAg阳性乙肝患者停药24周后 HBeAg 血清转换率
派罗欣治疗HBeAg转换的患者 9-11%出现HBsAg转换
HBeAg Seroconversion 24 Weeks Post-treatment: Effect of HBV Genotype
派罗欣取得HBeAg转换 2/3的病人发生在24周之后
派罗欣治疗HBeAg转换的患者 9-11%出现HBsAg转换
HBeAg Seroconversion 24 Weeks Post-treatment: Best Responses in Patients with Low Baseline HBeAg
HBeAg Seroconversion 24 Weeks Post-treatment: Effect of HBV Genotype
核苷（酸）类似物
核酸类似物分类
HBV DNA 应该降到何种水平? 以HBeAg+患者为例不同抗病毒药物抑制HBV DNA的强度(模式图)
抗病毒初治HBeAg(+)患者1年治疗比较*
抗病毒在HBeAg(+)初治患者中的比较：HBeAg血清转换*
抗病毒在HBeAg(+)初治患者中的比较：HBeAg血清转换*和耐药性*
抗病毒初治HBeAg(-)患者1年治疗比较*
抗病毒在HBeAg(-)患者中的比较: 不可测HBV DNA*
抗病毒在HBeAg(-)患者中的比较：不可测HBV DNA和耐药性*
HBeAg阳性患者 拉米夫定长期治疗
拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换
拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化
HBeAg阳性患者 阿德福韦酯长期治疗
阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率
阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率
91%接受阿德福韦酯治疗的患者经3年随访仍保持血清转换
HBeAg阴性患者 拉米夫定长期治疗结果
拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者
HBeAg阴性患者 阿德福韦酯长期治疗结果
阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者: 240周
HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年
4年和5年阿德福韦酯队列研究 和基线比较的组织学改变
5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转
HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年 基因型耐药累计发生率
贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性
22 例（18%）患者发生与贺维力无关的严重不良事件
治疗到第5年时，确认1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL
博路定：全新的核苷类抗病毒药物
鸟嘌呤核苷类似物
强效选择性抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制
全面抑制HBV DNA的复制
抑制病毒复制强效快速
更好改善肝脏组织学，ALT复常
核苷初治患者2年治疗无耐药性
疗效优于目前临床使用的LVD
博路定抑制HBV DNA的作用机制
各种患者博路定治疗48周HBV DNA 平均下降幅度
HBeAg+核苷初治患者: 博路定治疗96周累积应答优于LVD
应答患者: HBV DNA <0.7 MEq/mL bDNA法 和 HBeAg 消失
病毒学应答者: HBV DNA <0.7 MEq/mL bDNA法 和 HBeAg(+)
无应答者: HBV DNA ≥0.7 MEq/mL bDNA法
HBeAg+核苷初治患者: 博路定治疗96周 HBV DNA<300Copies/mL的患者累积比例增加
各种患者博路定治疗48周时组织学改善情况
各种患者博路定治疗48周时 ALT ≤ 1 x ULN的患者比例
拉米夫定失效患者：博路定治疗48周和96周 HBeAg血清转化的累积数据
HBeAg+核苷初治患者：博路定治疗96周 HBeAg血清转化及HBsAg消失累积数据
最新数据：博路定和阿德福韦比较 治疗12周降低HBV DNA水平
最新数据：博路定和阿德福韦比较 治疗12周HBV DNA < 104 copies/mL 的患者比例
博路定96周耐药性总结
慢性乙肝长期治疗中耐药的管理
拉米夫定和阿德福韦长期治疗 导致基因型耐药增加
HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年 基因型耐药累计发生率
耐药变异的定义
基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异
病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹
临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化
表型耐药(Phenotypic Resistance):
体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关
临床反跳
交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）
与耐药相关的病毒变异
交叉耐药分析 (体外实验室）
在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性
对治疗结果的影响尚不明确
耐药的发生率：不同临床研究的不同定义
拉米夫定
（HBeAg+和HBeAg-队列）患者经治疗HBV DNA未转阴（PCR方法），聚合酶基因序列编码变异≈20%/年
阿德福韦酯
（HBeAg-队列）患者经治疗HBV DNA未转阴（PCR方法）， 聚合酶基因序列编码变异，1年 0%→5年 29%
恩替卡韦
治疗48周时，约2% 的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破，但未经基因序列和表型分析证实
对参加研究的部分HBeAg+患者（339/354）和部分HBeAg-患者（211/325）进行基因序列分析：治疗1年为0%
拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%
替比夫定
治疗52周约４.5%患者发生病毒学突破（定义为HBV DNA水平＞5 log10copies/ml或上升超过 1 log10 copies/ml，并经基因序列分析证实）
耐药后的临床结果：临床获益的丧失
HBeAg血清转换率下降1
组织学改善的逆转2
疾病进展发生率升高3
肝硬化患者疾病严重恶化4,5
移植失败的风险和肝移植患者死亡6
目前HBV耐药性的评估策略
治疗中病毒载量与耐药发生的关系
早期病毒抑制减少耐药发生
监测耐药的发生
血清HBV DNA 是最好的监测指标
采用敏感的PCR方法检测HBV DNA
每次监测使用相同的检测方法
根据以下几项调整监测频率:
疾病的严重性
肝脏疾病较轻: 至少每6个月一次
进展性肝病/肝硬化: 每3个月一次
耐药的情况
采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率
耐药的处理: 怎样选择一个新的药物?
根据耐药的特点:
体外表型检测
在组织培养中评估药物敏感性
根据临床药效特点:
阿德福韦酯: 对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效1
拉米夫定: 对N236T变异株有效2；对A181V变异株活性下降（部分交叉耐药）
恩替卡韦: 抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量; 其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效
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