病毒性肝炎病原学PPT

这是一个关于病毒性肝炎病原学PPT，主要是了解肝炎病毒的临床病原学，流行病学，HAV的传播流程图，临床实验室诊断，防治原则和其他相关注意事项等内容。是由多种不同肝炎病毒引起的一组以肝脏害为主的传染病，根据病原学诊断，肝炎病毒至少有5种，即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，分别引起甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎，即甲型肝炎（hepatitis A）、乙型肝炎（hepatitis B）、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)及戊型肝炎（hepatitis E）。其中甲型和戊型病毒性肝炎主要表现为急性肝炎 乙型 丙型 丁型病毒性肝炎可以呈急性肝炎或慢性肝炎的表现，并有发展为肝硬化和肝细胞癌的可能。 另外一种称为庚型病毒性肝炎，较少见。世界肝炎日为每年五月十九日。

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肝炎病毒的临床病原学
李攀
流行病学
     中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。
肝炎病毒是指以侵害肝脏为主，并引起病毒性肝炎的病原体。
目前公认的人类肝炎病毒：
甲型肝炎病毒（HAV)
乙型肝炎病毒（HBV)
丙型肝炎病毒 (HCV)
丁型肝炎病毒 (HDV) 
戊型肝炎病毒（HEV）
肝炎相关病毒（HGV、TTV）
甲型肝炎病毒（HAV）
乙型肝炎病毒（ HBV ）
丙型肝炎病毒（HCV）
丁型肝炎病毒（ HDV ）
戊型肝炎病毒（ HEV ）
甲型肝炎病毒HAV
   hepatitis B virus（HAV）
生物学性状
呈球形，直径27-32nm，20面体立体对称，无包膜。
电镜下两种颗粒同时存在
实心：有感染性，有免疫原性
空心：无感染性，有免疫原性
HAV的结构
微生物学：
基因组：单股正链RNA，约7.5kb；末端VPG是病毒基因组蛋白
抗原性：只有一个血清型，抗原性稳定
动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴。
细胞培养：在人与猴肝、肾细胞内增殖
特点：增殖缓慢、不释放、无血凝 ；
           无CPE现象（CPE即细胞病变效应：指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象）
微生物学：
抵抗力：较强。
耐受乙醚、氯仿等脂溶剂 
耐酸：在pH3的酸性环境中稳定
对热抵抗力强，对紫外线敏感
100℃ 5 min可使之灭活
在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月
HAV的传播流程图
临床症状：主要见于儿童、青少年，多为隐性感染。恶心、呕吐、食欲减退、发热、厌油，常为自限性疾病，预后良好，不发展成慢性肝炎和慢性携带者。
临床特征：肝脾肿大、黄疸、转氨酶升高、血胆红素升高。
传染源：病人（潜伏后期、急性早期传染性最强）、隐性感染者
潜伏期：15-50天（30天）
临床实验室诊断
测HAV抗原——及早，发病1周后只有半数为阳性
抗-HAV IgM——近期感染，快速诊断最可靠的血清学指标
抗-HAV IgG——既往感染，疫苗免疫效果评价及流行病学调查
防治原则
一般预防：保护水源、注意饮食卫生、卫生宣传、切断粪-口途径；
减毒活疫苗接种；
丙种球蛋白—紧急预防。
        乙型肝炎病毒
hepatitis B virus（HBV）
流行病学——我国为高流行区
感染率         10%  
HBsAg携带率    8%～10%
慢性乙肝病人   1000万
               生物学性状
大球形颗粒
即Dane颗粒，为完整的乙型肝炎病毒颗粒，有感染性，直径为42nm，具有双层衣壳结构。
直径22nm，主要成分为HBsAg，不含DNA和DNA多聚酶，是病毒多余的衣壳成分，不具传染性。
直径22nm，长100～700nm，是一串聚合起来的小球形颗粒，也具有HBsAg的抗原性。
基因结构与功能
基因结构
        HBV的DNA为不完全双链环状DNA。
长链——负链O（L-）—为模板，编码病毒蛋白，含有4个开放读码框架（OPF）
短链——正链（S+）
S区： S基因      PreS1. 2基因
          HBsAg        PreS1. 2
C区：C基因       Pre-C基因
         HBcAg     Pre-C 蛋白经切割—HBeAg
P区：编码DNA多聚酶（逆转录酶活性）
X区：编码x蛋白（HBxAg）—激活原癌基因，与肝癌发生发展有关
标志物
1.表面抗原（HBsAg）
存在于小球形颗粒、管形颗粒及Dane颗粒的外衣壳上，分子量约为25KD，有多种亚型，由S基因编码。
具有免疫原性，是制备疫苗的主要成分，可刺激机体产生抗－HBs。HBsAg是HBV感染的主要指标，但血清中出现抗－HBs被认为是乙型肝炎恢复的标志。
2.PreS1和PreS2抗原：
具有吸附于肝细胞表面的决定簇，可以使HBV吸附于肝细胞表面，有利于病毒侵入细胞内。
常在感染早期出现，1个月左右消失，若持续存在表示乙型肝炎已转为慢性。
抗- PreS1和抗- PreS2能阻止HBV侵入肝细胞，若乙型肝炎病人血清中出现此类抗体提示病情好转。
3.核心抗原HBcAg与核心抗体抗-HBc ：
存在于Dane颗粒核心结构的表面，为HBV的内衣壳成分，在感染者的肝细胞内合成。
一般在血清中很难检出HBcAg。
HBcAg能刺激机体产生抗-HBc。抗-HBcIgM增高可提示HBV在体内复制。
4.e抗原（HBeAg）与e抗体（抗-HBe）    存在于内衣壳，为可溶性蛋白，可游离存在于血中。临床常作为HBV复制及血清具有强感染性的标志。    HBeAg有抗原性，与抗-HBe无中和作用（即与游离HBeAg结合，不能阻止吸附）    抗-HBe与肝细胞表面HBeAg结合，可破坏受感染细胞，建立部分免疫力Pre-C突变株，不被HBeAb识别。
5.HBxAg            X基因编码的抗原。与原发性肝细胞癌的发生有一定关系。
HBV的抵抗力较强：
——30—32 ℃存活至少6个月，-20 ℃存活15年。
——60 ℃加热10h，或98 ℃加热1min，不能有效灭活。
——121 ℃高压蒸汽灭菌20min，160℃烘烤1h，100 ℃煮沸5min可将其灭活。
——0.5%过氧乙酸+3%漂白粉溶液+5%次氯酸钠+环氧乙烷直接处理。
致病性与免疫性
传染源
1.病人：潜伏期，急性期，慢性活动期
2.无症状携带者
传播途径
1.经血或血制品传播
2.母婴传播（垂直感染，经产道，哺乳）
3. 接触传播（密切接触，性传播）
免疫性：对相同HBsAg亚型HBV再感染有持久免疫力，对不同亚型的保护力不完全。
临床类型与免疫机制
潜伏期：60-180天
临床表现：无症状携带者、急性乙肝 、慢性乙肝、重症肝炎
免疫机制：HBV对肝细胞无直接损伤作用，肝细胞损伤是由于免疫病理损伤所致，程度与免疫应答强度有关，故乙肝的临床表现多样化。
免疫病理损伤：1.细胞免疫介导的免疫损伤：引起肝脏损伤，细胞免疫应答的强弱程度决定肝细胞的损伤程度，而出现不同的临床类型:急性肝炎、重症肝炎、慢性肝炎、无症状携带者。2.免疫复合物性的免疫损伤：重症肝炎和肾小球肾炎、关节炎等肝外损伤；3.自身免疫反应的免疫损伤：肝细胞表面肝特异性脂蛋白暴露，诱发自身抗体，直接或间接损伤肝细胞；4.病毒变异：逃逸免疫或出现重症肝炎。
HBV与原发性肝癌的关系1.HBV患者及携带者肝癌发生率比未感染人群高217倍2.肝癌患者HBV感染标志比自然人群高3.HBV-DNA与肝癌细胞DNA分子杂交（+）4.土拨鼠试验出生即感染肝炎病毒——3年100%肝癌未感染者——无一只发生5.HBxAg与肝癌发生有关
                     临床实验室诊断
HBV DNA检测是病毒存在和复制最可靠指标，可用定量PCR检测。
HBV抗原-抗体检测（两对半）及结果分析
      两对半：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。
      常用方法：ELISA
HBV两对半检测结果常见模式的临床分析
   检测的用途或实际意义：
HBV感染的实验室诊断
判断病程和预后
判断治疗效果
判断乙肝疫苗接种效果
筛选献血员
流行病学调查
                   防治原则
一般预防——切断传染源
加强血液及血制品的管理，输血员筛选，禁止静脉吸毒，防止其他经血液途径传播HBV；
加强婚前检查及性教育，防止性传播乙型肝炎；
防止医院内传播（必须使用一次性注射器）。
治疗：常用抗病毒药物、免疫调节剂和中草药。
特异预防
主动——注射乙肝疫苗：
1.新生儿（出生0、1、6个月各注射一次。）
2.易感婴幼儿及儿童
3.高危人群
4.婚前检查配偶的HBsAg阳性者。
被动——注射抗HBs-IgG：意外的生物安全事故
丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus,HCV）
曾被称为肠道外传播的非甲非乙型肝炎（PT-NANB），1989年命名为HCV
HCV分6个基因型（我国HCV1、HCV2多见）
临床微生物学
HCV呈球形，50nm，单正链RNA，有包膜。
抵抗力较弱，对酸、热均不稳定：
高温煮沸5min，加热60℃30min可灭活。
氯仿、次氯酸钠消毒液灭活。
致病性与免疫性
传染源及传播途径与乙肝相似，但潜伏期短5-10周
主要经血液及血制品传播，多见于输血后肝炎（80-90%）
临床类型轻重不一（急性、慢性、携带者）
感染极易慢性化：包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因
免疫力不牢固，疫苗制备困难：黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功
致病机制
病毒的直接致病作用
  病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞
免疫病理作用
  特异性CTL对肝细胞的杀伤作用
              临床实验室诊断
1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA：用于丙型肝炎的快速诊断
2.ELISA、CLIA检测特异性抗体：用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行病学调查
最常用的药物：干扰素（IFN-α）
主要预防措施：筛选供血员、控制血制品、禁止静脉吸毒、避免不正当性行为、防止医源性传播。
丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV）
形态与结构：
HDV为缺陷RNA病毒
球形，直径35～37nm，有包膜
病毒颗粒内部由HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成
基因组：-ssRNA，约1.7 kb 
编码丁型肝炎病毒抗原（HDAg）
包膜蛋白HBsAg由HBV编码
必须与HBV共感染才能复制完整的病毒颗粒
抑制HBV的增殖，HDV亦不能复制
致病性与免疫性
传染源：感染HBV/HDV的患者，特别是慢性感染者
传播途径：与乙型肝炎相同，主要经输血或注射传播
临床类型：可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者
感染方式：
联合感染：HBV和HDV同时感染
重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染
，导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化
致病机制：
可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关
临床实验室诊断
1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg
      检出HDAg是HDV感染的可靠证据，
      也是HDV感染活动的指标
2.血清中抗HDV检测：是目前诊断HDV感染的常规方法，检出抗-HDVIgM有早期诊断价值 抗-HDVIgG 持续高效价是慢性HDV感染的指标 
             防治原则
与乙型肝炎相同。
接种乙肝疫苗可预防丁型肝炎。
戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV）
抵抗力：
HEV对高盐、氯仿等敏感；
在4℃或-20 ℃易被破坏，4-8 ℃超过5天自动裂解。
在液氮中保存稳定。
培养特性：
HEV体外培养困难，可感染灵长类等多种动物。
致病性与免疫性
传染源：潜伏期末及急性期病人    
传播途径：粪-口传播
易感人群：青壮年
潜伏期：10～60天，平均40天
传播方式、致病机制和临床表现：
病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外。
HEV通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作用引起肝细胞的炎症或坏死。
表现为急性肝炎或重症肝炎，不发展为不发展为慢性肝炎
临床实验室诊断
电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的HEV颗粒
RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA
用ELISA法检查血清中的抗HEV IgM或IgG
   防治原则
一般性预防原则与甲型肝炎相同：
    保护水源，做好粪便管理；加强
食品卫生管理，注意个人和环境卫生。
无有效疫苗
无特效药物
常见各型肝炎病毒比较综合表
病例分析：
     患者37岁，汉族，农民，身高1.76米，体重52公斤。五年前开始，饥饿感不强，食欲不高，体力逐年下降，时有原因不明的乏力，偶有腹泻。五年来已消瘦20公斤。从原来的壮劳力到现在只能干些轻活。近三个月消瘦、乏力明显，不能进油腻食物。
     患者既往健康，无传染性疾病及外伤史。无子女。六年前妻子因宫外孕于当地乡卫生院手术、抢救并输血。此后妻子身体一直不好，仅能干家务活。四年前生育女婴一个，五个月时夭折，原因不明。此后身体状况每况愈下，未再生育；半年前因“大肚子病”呕血去世。
病例分析：
     体格检查见皮肤、巩膜微黄染；头发干燥、稀疏；皮肤干燥、无弹性。双手掌红润，右胸及背部可见散在小红痣多个，压之退色。腹平坦，肝脏未触及。脾脏边缘位于左肋下三横指，无压痛。肠音1－2次每分，扣诊鼓音，移动性浊音阳性。双下肢无浮肿。
病例分析：
实验室检查：血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)升高，胆红素升高；血清白蛋白降低，球蛋白升高；血红蛋白降低，血小板降低。血清HBsAg、HBeAg、 HBcAb阳性，抗-HDVIgG阳性
腹部超声检查：肝脏缩小，回声不均匀，腹腔可探及最深处6.5cm液性暗区，脾脏肿大，血流回声增强。
确诊：乙型肝炎病毒合并丁型肝炎病毒所致的重症肝炎 ！
     谢谢！