多发性骨髓瘤 治疗PPT

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多发性骨髓瘤的发病与治疗概  况
多发性骨髓瘤: 内容
多发性骨髓瘤发病概况
多发性骨髓瘤的诊断
多发性骨髓瘤分期及预后因素
多发性骨髓瘤病理生理学特点
多发性骨髓瘤的治疗
多发性骨髓瘤临床治疗效果
多发性骨髓瘤发病概况
多发性骨髓瘤临床概况
为进展性的发病过程
对感染抵抗力低
痛性骨破坏
贫血
肾功能不全
神经功能不全并发症
高粘血症
最终转化为难治性疾病
预期生存期6-9 个月
以浆细胞恶性克隆的增殖为特征
分泌过量的单克隆免疫球蛋白
溶骨性改变
肾衰
高粘血症
多发性骨髓瘤的临床表现
多发性骨髓瘤的诊断
诊断性检查
骨髓瘤的诊断性检查应包括:
发现骨髓瘤细胞或造血紊乱
全血计数及血涂片 (60% 贫血)
骨髓活检 (100%)
发现单克隆M蛋白合成 (80%)
血浆粘度
血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量
血清白蛋白
出现肾功能不全 (20%）
血清尿素氮, 电解质及肌酐
肌酐清除率
血清尿酸
出现骨破坏 (70%)
血钙
骨骼检查
常规骨x-rays检查
MRI：怀疑有脊髓压迫得病人
CT：骨外病变
实验室检查
骨骼检查
多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准
浆细胞恶性疾病 WHO分类
浆细胞骨髓瘤
变异型
非分泌型骨髓瘤
惰性骨髓瘤
冒烟型骨髓瘤
浆细胞白血病
浆细胞瘤
骨孤立型浆细胞瘤
髓外浆细胞瘤
免疫球蛋白沉积性病变
原发性淀粉样变
系统性轻链和重链沉积性疾病
骨硬化性骨髓瘤 (POEMS)
重链病
g HCD
a HCD
m HCD
多发性骨髓瘤的变异型
未定性单克隆免疫球蛋白增多症  (MGUS)
不是恶性状态
1% 个体可达25年以上，> 3% 70岁以上人群有单克隆蛋白表达
出现M蛋白但低于骨髓瘤水平
骨髓浆细胞增多 <10%
无溶骨性病变
无骨髓瘤相关症状
冒烟型骨髓瘤: 与MGUS相似，除外…
M蛋白达到骨髓瘤水平
骨髓浆细胞增多 10-30%
惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外
M蛋白 lgG <7 g/dL lgA <5 g/dL
骨病变罕见（<3 溶骨病变），无压缩骨折
Hb、血钙及肌酐正常
无感染
多发性骨髓瘤 分期及预后因素
分期系统
根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期
血清或尿中M蛋白的数量
血钙水平
血红蛋白水平
溶骨性病变的数量
低肿瘤负荷、肾功能适当（血肌酐小于2 mg/dL）的患者
中位生存期大约是5年
高肿瘤负荷、肾功能不全的患者
中位生存期为15个月
多发性骨髓瘤分期系统
患者生存期  - 依据分期
多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗
预后因素
  检查   预后良好
ß 2微球蛋白(ß2M)   <3 mg/mL
细胞遗传学因素   13号染色体正常
C反应蛋白(CRP)   <6 mg/mL
乳酸脱氢酶 (LDH)   ≤60岁: 100-190 U/L
     >60岁: 110-210 U/L
浆母细胞形态学   无
骨髓微血管密度 (MVD)  <6 个/视野 (400x)
浆细胞标记指数(PCLI)   <1%
多发性骨髓瘤病理生理学特点
骨髓瘤细胞
MM的病生理学特性
 所用MM的表现都基于两个原因：
浆细胞肿瘤生长失控，分泌大量物质，引发巨噬细胞介导的B淋巴细胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb 和 IL‑1b）
恶性浆细胞极度合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白
 MM中最常见的表现为：
骨痛，及溶骨改变继发的高钙血症
贫血，及肾功损害继发的尿毒症
激素免疫系统损害继发的感染
多发性骨髓瘤的粘附分子和生子因子
骨髓瘤的致癌基因与抑癌基因: bcl-2
IL-6 与 MM
白介素6 (IL-6)
免疫系统的重要生长因子
在骨髓里刺激B细胞生长和分化为抗体生成浆细胞
IL-6 还是骨髓瘤细胞的生长因子
旁分泌 – 由骨髓基质细胞释放
自分泌 – 由骨髓瘤细胞释放
将骨髓瘤细胞结合到骨髓基质激活细胞内信号通路
NF-kB 激活
推动细胞周期的进展
启动抗凋亡蛋白的合成
预防放射导致的骨髓瘤细胞凋亡
骨髓瘤细胞对化疗有反应的主要终结因素
地塞米松可诱导骨髓瘤细胞的凋亡
高浓度IL-6可阻断地塞米松诱导的凋亡
多发性骨髓瘤的治疗
治疗的适应证
开始治疗的适应证
骨髓瘤是不能治愈的
是否需要治疗?
MGUS & 无症状骨髓瘤: 观察，不开始治疗
每3个月定期体检
血及尿中M蛋白定量
出现新的发展征象时进行骨髓及骨检查
化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗
随机对照研究显示早期干预没有带来益处
治疗的适应证
以下情况下推荐给予治疗
M蛋白升高
相关器官和组织损伤引起临床症状 (CRAB)
C – 钙升高 (> 10 mg/L)
R – 肾功不全 (肌酐 > 2 mg/dL)
A – 贫血(Hb < 10 g/dL)
B – 骨病变 (溶骨性改变 或 骨质疏松)
中性粒细胞减少
神经损伤
多发性骨髓瘤治疗的目的
治疗目的
针对疼痛的缓解及其他疾病症状
控制疾病的活动
防止进一步的器官损伤
延长无病生存期 (DFS)
延长总生存期 (OS)
尽可能长时间地维持正常活动能力和 QOL
MM 疗效标准和疾病状态
疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：
血和尿中的M蛋白含量
骨髓中浆细胞百分比
浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在
常用的疗效判定标准
SWOG (西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准，
Bladé标准：较新，但更为严格。
MM 疗效评价标准: 改良SWOG标准
MM 疗效评价标准: EBMT-11
MM 疗效评价标准: EBMT-21
MM 疗效评价标准: Bladé 标准 (1)
MM 疗效评价标准: Bladé 标准 (2)
MM 疗效评价标准: Bladé 标准 (3)
欧洲多发性骨髓瘤治疗流程
多发性骨髓瘤的治疗选择
化疗
高剂量化疗联合移植
放疗
维持治疗 (e.g. a-干扰素, 强的松)
支持治疗
EPO 改善贫血
疼痛控制药物
双膦酸盐针对骨病变
生长因子
抗生素
脊柱支架
控制饮食
运动
急诊处理 (e.g. 血液透析, 浆细胞去除, 手术)
耐药或难治性疾病的治疗
新的治疗方法
多发性骨髓瘤的新药及研发中的药物
沙立度胺及其类似物
Revimid™/Actimid™
万珂™ (蛋白酶体抑制剂)
楷莱 (长效阿霉素)
Trisenox™ (砷剂)
Holmium™ 骨靶向性放疗
Genasense™ (antisense-bcl2 drug)
Farnesyl transferase inhibitors
R115777 , FTI-277, Zarnestra ™
Mini异基因（非骨髓损毁性）移植
多发性骨髓瘤的一线治疗
通常采用的一线治疗方案
常用化疗方案：
较年轻病人： VAD, M2
老年、体质差者：MP 或单用 马法兰（M）
不能耐受化疗者：TD (沙立度胺+/-地塞米松）
支持治疗 ：双膦酸盐, 输血, 麻醉剂, EPO
疾病分期不影响治疗的确定
方案选择的影响因素：年龄及总体健康状况
干细胞移植（一线或二线治疗）
对较年轻患者是重要和有效的治疗手段
自体HSCT
通常 < 60 岁
“生理”年龄和体力状况很重要
可达 65-70岁?
以马法兰作为预处理
异体
限于55 岁以下的病人
移植相关死亡发生率高
以CTX + TBI作为预处理
HSCT 一线作为较年轻、低风险患者的选择
 更多在首次缓解后进行
 二线治疗后的解救治疗
 部分病人接受二次移植
 有应用更普遍的趋势
MM 二线治疗
二线方案
C-VAMP [cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + methylprednisolone]，准备进行移植
VMCP
VED
CEP
FMD
必须辅以有效的支持治疗
MM 三线治疗手段
 治疗重点为
稳定病情
维持生活质量和体力状况
支持治疗
 病人多在12个月内进展
多发性骨髓瘤 临床治疗效果
多发性骨髓瘤:  治疗现状
一线治疗的缓解率 (N=200)
Attal, et al., NEJM 1996
复发难治性多发性骨髓瘤
临床治疗中的难题
或迟或早都会出现
生存期短，预后差
6-9 个月
难治性疾病是主要的预后因素
移植作为姑息治疗的二期试验 (n=76)
 (Lee et al., BMT 2002)
难治人群的中位生存时间: 4 个月
需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题
新药研发为MM的治疗带来新的希望
万珂TM（VELCADE™）：蛋白酶体抑制剂，新一类抗肿瘤药
沙立度胺及其类似物
Trisenox (三氧化砷)
双膦酸盐类
Genasense (bcl-2 antisense)
Farnesyl 转移酶抑制剂
问题：
EBMT疗效评价标准中，将疗效判定分为几级？
问题：
病例A经过1个疗程（3周方案）治疗后即刻免疫固定蛋白电泳检测M蛋白消失。
请问按照EBMT的标准这例病人是否可以判定为CR？为什么？