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简介
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第七章 环境内分泌干扰物毒理学 主讲教师：刘 薇 大连理工大学 环境学院 内容 一、环境内分泌干扰物的分类 内分泌干扰物质是指可通过干扰生物或人为保持自身平衡和调节发育过程而在体内产生的天然激素的合成、分泌、运输、结合、反应和代谢等，从而对生物或人体的生殖、神经和免疫系统等的功能产生影响的外源性化学物质。 —— 美国 EPA的定义 内分泌调节物：引起完好无损生物体或其后代中内分泌功能变化不利影响的外源物质，它们主要是通过人类的生产和生活排放到环境中的污染物，又可以称之为环境激素。 ——欧盟定义 二、环境内分泌干扰物的危害 1.男婴出生率下降 自20世纪70年代以来，加拿大男婴的出生率下降了0.22%，美国下降了0.1%。 2.男性精子异常且不育患者增加，男子女性化程度加剧 从1940年到1990年这50年间，人类的精子密度下降了50% 3.诱发女性生殖系统问题 性早熟、月经失调、子宫内膜炎症、不孕症、卵巢癌、乳腺癌等增加 现在全球每年约有50万名妇女死于乳腺癌，且发病率以每年5％～20％的速度上升；20世纪60年代，美国女性一生中乳腺癌的发生几率仅为1/20，而20世纪90年代上升为1/8 4. 对发育的影响 胎儿和婴儿出现先天性畸形、发育不全和痴呆的病例增加。 5. 引起人的神经系统功能障碍、智力低下。 6. 可损害人体免疫系统，降低免疫力。 7. 诱发肿瘤发生 （二）对野生生物的危害 上世纪50年代：英国水獭种群数量下降； 1952年：佛罗里达鹰的数量下降； 上世纪60年代：蜜歇根湖貂类丧失生殖能力，出生率下降； 1970年：安大略湖80%鸥鸟死亡； 1980年：佛罗里达鳄鱼发育异常； 1988年：北欧大批海豹死亡； 上世纪90年代早期：地中海大批海豚死亡 1998年发现多只北极熊生殖器官变异； 1994年4月，日本7条河流中的雄鲤鱼有1/4雌性化； 三、环境内分泌干扰物的作用机制 EDCs能干扰体内內源激素的合成、分泌、运输、结合、代谢，影响内分泌系统的正常生理功能，而内分泌系统紊乱又使免疫系统和中枢神经系统受到伤害。 （一）影响机体正常内分泌功能的机制 1.与受体直接结合 （1）与雄激素受体结合，表现出抗雄激素效应 烯菌酮、杀虫剂［N-（3、5-二氯苯基）-1、2-二甲基环丙烷-1、2-二甲酰亚胺］和p、p’-DDE[2，2-双-(对氯苯基)-1，1-二氯乙烯] 1.与受体直接结合 （2）雌激素受体（ER）介导的反应 2：与生物体内激素竞争靶细胞上的受体 通过竞争的结果，环境激素与靶细胞上的受体结合，减少受体对天然激素的吸附或阻碍天然激素与受体结合，从而减少了天然激素的作用。天然激素与受体的结合受环境激素的阻碍，进而影响激素信号在细胞、器官、组织的传递，导致机体功能失调。 3：有些内分泌干扰物可产生类似雌激素的效应，却与雌激素受体的信号传递途径无关。 芳烃受体（AhR）即为性激素受体外的一种信号传递途径，它可以与许多环境污染物如二恶英和呋喃结合，产生抗雌激素活性，包括增加雌激素代谢（降低内源雌激素水平）、降低雌激素受体ER的结合活性以及降低ER介导的基因表达等。 EDCs影响大脑皮层、下丘脑、脑垂体等对激素的调节作用，导致激素合成、释放、运输异常。 如有机磷农药能与体内胆碱酯酶结合，形成稳定的磷酸化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去活性，丧失分解乙酰胆碱的能力，造成体内胆碱的蓄积，从而引起神经传导功能紊乱，出现一系列中毒症状。 金属铅和许多农药都对睾丸有较强的毒性作用； 在雌性生殖系统中，环境激素可以影响卵泡的发育和成熟、性激素的合成与释放。 有机氯农药能使鸟类产蛋数目减少，蛋壳变薄和胚胎不易发育。 环境毒物通过影响肝肾代谢功能，改变体内的激素水平。 有机磷、有机氯农药可以诱导肝脏甾醇羟化酶、微粒体酶，从而加速内源性激素的代谢和排泄。 艾氏剂和狄氏剂可使大鼠的谷丙转氨酶和醛缩酶的活性升高 DDT对ATP酶有抑制作用。 （六）致癌、致畸作用 一些环境激素可作用于染色体，使其数目或结构发生变化，改变某些基因的序列，使得组织、细胞生长失控，产生肿瘤，如发生在生殖细胞，则可造成流产、畸胎或遗传性疾病；胎儿出生后体细胞遗传物质的突变易引起肿瘤。 研究范例 L. Earl Gray Jr et al. / TOXICOLOGICAL SCIENCES 58， 350–365 (2000) Perinatal Exposure to the Phthalates DEHP， BBP， and DINP， but Not DEP， DMP， or DOTP， Alters Sexual Differentiation of the Male Rat 研究范例Leon E. Gray， Jr et al. / TOXICOLOGICAL SCIENCES 123(1)， 206–216 (2011) 四、环境内分泌干扰物筛检方法 1.动物喂养实验 1.雌激素受体竞争性抑制法 （1）酵菌转基因获得的性激素受体表达实验 主要检测雌激素受体结合依赖性转录和转录活性。 此法是用具有完整的人雌激素受体DNA的表达质粒和带有β-半乳糖苷酶结构基因上游的雌激素反应元件的标志质粒转化酵母菌—酿酒酵母菌形成激素依赖性转录活化因子，然后加入雌激素或待测的物质培养当雌性物质结合到受体上激活相应的激素反应元件合成β-半乳糖苷酶，利用酶-底物法检测其活性。 (2) 质粒载体转染法 构建含有由雌激素、雄激素或视黄酸应答的DNA加强元件的激素诱导控制下的莹虫酶基因的标志质粒载体，然后将这些载体短暂转染入含有相应受体的人类卵巢瘤BG-1细胞系中，显示它们同各自激素反应诱导莹虫酶的能力 。 3.细胞增殖实验 实验原理 卵黄黄素：卵生脊椎动物幼年期由肝脏合成的 雌激素依赖性蛋白前体，成年雌性体内含量极微或不能检出，但在 雌激素或类雌激素物质作用下可过度表达。 实验结果判断 检测VTG或其mRNA含 量即可判断该化合物有无雌激素活性或其作用强度。 应用价值 作为鱼、 蟾蜍、爬行动物等卵生动物的雌性激素的一种生物标志，其诱导实 验检测环境雌激素干扰物质暴露。 这种鉴定利用原代肝细胞受试，原代培养的细胞刚刚离体，其生物学特征未发生很大变化，保留了细胞的代谢活性，可最接近和反映体内生长特性。 这种鉴定的终点是雌激素反应蛋白或蛋白mRNA，与雌激素受体结合实验相比，结果更具可信性。 五. 我国EDCs防治现状——问题及对策 我国EDCs污染研究控制中的问题 1、研究不足，情况不明 基础研究较薄弱，识别和鉴定存在一定困难，名录的确定存在很大争议； 很多EDCs的具体作用机制仍不明朗，各种环境激素的致毒浓度等参数仍需进一步研究； 国内的EDCs研究正处于起步阶段，所得数据有限； 2 、来源广泛，总量增加 EDCs的来源十分广泛，垃圾焚烧、汽车尾气、烹饪油烟、 化工生产过程等均可产生EDCs； 农药、化肥的大量使用，有机废水的排放; 自来水厂加氯消毒的副产物，工业固体废弃物的随意堆放等因素导致EDCs渗入水环境； 渤海每年铅入海量612.6t，镉79.5t，汞10.4t，砷 530.8t，有机锡的年使用量高达7500t； 3 政策缺乏，难于控制 我国对此EDCs污染造成的环境问题尚缺乏有利的解决措施，EDCs的生产、消费缺乏系统的管理； 民众对EDCs的认知有限，不具备自我保护意识和能力； 同时，我国经济发展的阶段性对EDCs污染的控制造成了一定的限制，部分有害物质的生产仍有必要持续一段时间； 我国 EDCs污染控制对策 EDCs污染已经对生态系统造成了严重的威胁。应积极地防止污染加重，保证人群健康及生态和社会的可持续发展 。 1. 增加研究投入 ， 广泛开展调查 2.减排、止排，截断污染来源 3.立法防治EDCs，增强全民意识 结语 环境激素问题已切实摆在了世界各国的面前。虽然目前研究取得了一些进展，但还有许多重大问题亟待解决。 目前我国对环境激素的研究尚处起步阶段，对生态环境的改造与保护也非常落后，因此我国更应提高重视，加大力度，制定研究计划，完善监测网络系统，借鉴国外的经验，在国际间广泛合作，共同保护人类的家园。
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