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简介
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肝 纤 维 化 前言 众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。 前言 下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙肝病毒感染者疾病进展的发生率前言 肝纤维化（hepatic fibrosis， HF）是继发于各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝硬化之前的中间过程。肝纤维化的发生机制肝星形细胞（Hepatic stellate cells， HSC）是肝纤维化时过量的细胞外基质（extracellular matrix， ECM） 的主要来源，是肝纤维化的主要效应细胞，HSC的活化是肝纤维化的中心环节。 正常状态下， HSC位于窦周间隙 （ Disse 间隙）， 其形态不规则， 胞体呈卵圆形或不规则形， 常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞的凹陷内， 其突起包绕肝窦边界的内皮细胞， 胞质内富含维生素A (VitA) 和甘油三酯，在正常肝中， 与肝细胞之比为1∶20 ， 其总体积占肝体积1.4 %。肝纤维化的发生机制肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的HSC受同类细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响，在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变 ，其转化规律是HSC →转化细胞→肌成纤维细胞。激活后的HSC 丢失Vit A 脂滴， 粗面内质网或核糖体扩张增生， 细胞增殖、游动、收缩能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。 肝纤维化的发生机制肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）活性下降，金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of Metalloproteinase， TIMP）产生过多，使得ECM的降解减少，导致ECM在肝脏中的大量沉积 。如果损伤持续，可最终发展成肝硬化。 变异的FN（即早期ECM的改变） 肝 内皮细胞 无活性TGFβ1 活化型TGFβ1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κB； 伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达： 产生 如CK、GF受体表达） 肝细胞及 脂质过氧化 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGFβ1、EGF 图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用 参与肝纤维化的细胞成分窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、枯否细胞(KC) 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT) 肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）作用 细胞来源增殖 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1） HSC 肝细胞生长因子（HGF） HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF） ？ 胰岛素样生长因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管内皮生长因子（VEGF） HC、基质细胞、肿瘤细胞 收缩 内皮素-1 HSC 一氧化氮（NO） HSC、HC、KC 血管加压素 ？ 纤维形成 转化生长因子β1（TGF-1） HSC、KC、HC 肿瘤坏死因子-（TNF-） KC 抗纤维化因子（IL-10） HSC 肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2） 作用 细胞来源 基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：转化生长因子β1（TGF-1） HSC、KC、HC、PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 单核细胞趋化因子-1（MCP-1） HSC 维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 肝纤维化的发生机制几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用转化生长因子β 转化生长因子β(transforming growth factor β， TGFβ)是促肝纤维化的关键细胞因子，TGFβ有6 个亚型，哺乳动物仅有TGFβ1、TGFβ2 和TGFβ3。TGFβ受体(TGFβ receptor， TβR)至少有3种亚型，TGFβ的Ⅰ、Ⅱ型受体属于跨膜的Ser/ Thr激酶受体家族，TβRⅢ除递呈TGFβ给TβRⅡ外，还能促进自身磷酸化的TβRⅡ与TβRⅠ形成复合体。 肝纤维化的发生机制转化生长因子β 活性TGFβ与TβRⅡ结合，形成复合物，这时TGFβ的构象改变，被TβRⅠ识别，形成TGFβ-TβRⅠ-TβRⅡ三聚体，其中的TβRⅠ被TβRⅡ磷酸化而活化。活化的TβRⅠ通过Smads锚着蛋白(Smad anchor for receptor activation， SARA) 等募集Smads或直接结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases， MAPK) 等信号分子， 并使之磷酸化， 使信号在胞内逐级转递直至转位细胞核内， 调控目的基因表达。 TGFß1在肝纤维化形成所起的中心作用刺激ECM合成增加I、III、IV型胶原、 FN 诱致HSC合成胶原 调节细胞增生抑制HSC增生，但刺激其转化抑制基质降解减少MMPS合成增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变受体表达增强 TGFβ辅助受体合成↑ 刺激其他生长因子受体（PDGF、TGFα）表达↑及整合素家族受体↑ 肝纤维化的发生机制血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor， PDGF） PDGF由A、B两条肽链构成，形成PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB三种亚型。其中PDGF-BB对HF的发生起到了重要的作用。在有损伤因素存在时，巨噬细胞、血小板、浸润的炎症细胞、受损的内皮细胞及活化的HSC均可分泌PDGF，是重要的促肝纤维化的因子 。肝纤维化的发生机制血小板衍生生长因子（PDGF） PDGF受体分子由α和β两种亚单位组成。PDGFR-α与三种亚型的PDGF均可结合，PDGFR-β仅与PDGF-AB、PDGF-BB结合。HSC激活过程中的HSC增殖反应主要受PDGF-β受体调节 。在PDGF的信号传导中，包含了多种途径。多种信号传导分子可以作为PDGFR的底物与其自磷酸化位点结合，启动下游信号。其中包括：Ras/ERK、PI-3K、JAK/STAT等 。肝纤维化的发生机制血小板衍生生长因子（PDGF） PDGF 与其受体结合后，主要促进HSC的增殖和迁移，使其聚集在炎症区。 其它 除上面所提到的两种细胞因子外，肝纤维化还受核因子κB（NF-κB） 、胰岛素样生长因子(IGF) 、瘦素（leptin）、整合素（integrin）、激活素、促肝细胞生长因子（HGF）、肿瘤坏死因子α（TNF－α）、白介素家族（IL）、内皮素-1（ET－1）、表皮生长因子、一氧化氮等多种因子的调节。 ECM的组成及主要功能组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖功能： 1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应 ECM 的胶原蛋白质间质性胶原（纤维形成胶原）： I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I / III比例为1:1； V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维； VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用； 基底膜胶原（非纤维形成胶原）： IV型：主要分布于肝血窦内皮下，是肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分； ECM 的非胶原糖蛋白纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原沉积的支架；层粘素(LN)：和IV型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于维持细胞的分化状态有重要意义； 粗纤维调节素（undulin） ：主要分布于紧密排列的I、III型胶原纤维中，对于维持胶原的超分子结构起重要作用；副层粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，调节层粘蛋白与其受体的结合；细胞粘合素（tenascins）：分布于窦周间隙、肝窦，可能在早期ECM的沉积中起作用玻璃体连接素（vitronectin）：具有结合胶原的功能，血浆VN水平和肝纤维化程度有一定相关性血栓粘合素（thrombinspond）：能结合肝素、V型胶原、 FN等，防止细胞扩散肝纤维化时ECM发生4方面改变总体ECM增加3－8倍 ECM亚群不相称增高形成微异质性ECM分子结构 ECM局部解剖重分布早期主要在Disse内皮下沉积形成窦周纤维化影响ECM降解的因素细胞内 细胞坏死、炎症及肝内循环紊乱可影响组织蛋白酶降解细胞外 MMPs（胶原酶、明胶酶及基质分解素）的产生、异质性及敏感性改变 TIMPs表达上调降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巯基阻断剂、铁、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等 肝纤维化形成的基本动力学改变 肝细胞坏死、损坏 炎症 KC激活 释放介质 HSC激活 ECM的合成↑及降解↓ ECM过度沉积 肝纤维化诊断评估内容 病原学临床评估 血清生化学 非创伤性诊断影像学综合诊断组织病理学 创伤性诊断组织病理学诊断肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准常规组织形态学评估特殊的组织学检查肝纤维化组织学半定量评估系统计算机图像分析系统几种肝纤维化分期半定量评估系统评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1 汇管区扩大 有些PF±短纤维隔 汇管区扩大 PF无纤维隔 2 多数PF±短纤维隔 PF，纤维隔形成 PF，少量间隔 3 桥接纤维化 多数PF，偶有P-P 纤维隔伴小叶 间隔纤维化 P-P/P-C 结构紊乱 4 肝硬化 PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明显P-P/P-C偶有结节 6 可能或肯定肝硬化 注：PF为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；P-C为汇管-中央桥接纤维化组织病理学诊断的局限性创伤性，有一定严重合并症，难反复活检病变不均匀性影响，如NASH、血色病、胆道系统病变等半定量分期系统可误差1-2期，难区分F2-F1及F2-F3 标本错误长度不够，<20mm，含<10个汇管区易出现低估标本破碎及肝包膜下纤维化假象观察者差异，观察者内一致性约70%-90%，观察者间为60%-90% 分期或肝硬化的正确诊断率约80%，肝硬化漏诊率约15%-30% 临床评估－１性别年龄病程和病种饮酒状况 BMI 病毒载量和基因型抗病毒药治疗应答反应伴代谢综合征程度临床评估－２病毒性肝炎肝纤维化进展的临床相关因素 男性、年龄>40岁，感染年限、长期饮酒（ > 40g/d）、长期免疫抑制、BMI↑、脂肪肝、病毒载量、混合感染、铁负荷、对抗病毒药无应答 ALD肝纤维进展的临床相关因素 饮酒量男> 40g/d， 女> 20g/d，饮酒年限〉5年，铁负荷、BMI↑，血糖↑，伴有的代谢综合征的组分及其程度 NASH肝纤维进展的临床相关因素女性，年龄>4５岁，肥胖史>２０年，糖尿病史>15年， BMI ↑，伴有代谢综合征的组分及其程度理想的血清指标应具备肝脏特异性，与其他组织器官无明确相关性不受肝肾及网状内皮系统细胞廓清影响明确是病变肝组织中何种细胞产生具有明确的代谢半衰期及分泌途径能反映ECM沉着和降解助于诊断HF、监视进程及治疗反应检测方法敏感、快速、简便，如ELASA 由参考实验室作标化并有室间和室内质控，以保证结果的可比性用于评估HF的血液学指标 （Blood markers）血常规及血清生化学指标血小板计数（PLT） 、凝血酶原时间（PT）、球蛋白、A/G、总胆红素、ALT、AST、GGT、APOA1、胆固醇、甘油三酯、胰岛素抵抗（IR）指数、铁蛋白、肝珠蛋白（HPT）血清肝纤维化标志物 III型前胶原蛋白(PIIINP)、IV型胶原（CIV）、基质金属蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明质酸（HA）、层粘素（CN）、转化生长因子（TGF）β1、YKL-40（38KD糖蛋白）血清肝纤维化标志物诊断的局限性非肝脏特异性主要反映基质更新而非其沉积肝内外炎症活动影响其水平肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率单一血清肝纤维化标志物的诊断意义有限 B超/CT/MRI的诊断评估辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互补价值超声总积分陈煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积，每项以1-3积分，>10分诊断肝硬化的Sens为86%，Spec为95% Nishura等：低频（2-5MHz）和高频（5-12MHz）探头测定肝表面、肝边缘、肝实质评分，≥6.5分诊断肝硬化Sens为100% Fibroscan(FS)超声瞬时弹性测定(transient elastrography) FS为用于对肝脏硬度测定(LSM)的专用超声仪 FS判别各期纤维化(METAVIR系统)LSM的Kpa中位数 F0-1为5.5，F2为6.6，F3为10.3，F4为30.8 诊断F2 的 Cutoff值为8.7，F4为17.5 AUC在F2为0.79，F4为0.97 Fibroscan诊断的评估准确性高重复性好，操作相对容易整个检查不到5分钟和其他AUC>0.8非创伤性诊断方法比较有很好的一致性探查的肝内范围相当于肝活检标本大小100倍以上需进一步探查的相关问题各期kpa值重叠，cutoff值划分不一肥胖，肋间隙狭小，腹水可导致检查失败需进一步提供病种、年龄、性别等相关资料肝内实质的大血管改变、坏死炎症的影响和其他非创伤性检测方法的联合应用前景非创伤性综合指标诊断模型具备的优势特点有多变量回归分析所获取的函数判别式 AUC>0.8 指标易从临床实践中获取先后经临床-病理验证有一致性较高的DA、PPV、NPV 对判别CSF和肝硬化有较好的评估价值上海肝纤维化组（SLFG）模型参数：A2M、年龄、GGT、HA 预测模型：－13.995＋3.220 log（α2MA）＋3.096 log（年龄）＋2.254 log（GGT）＋2.437 log（HA） 病理诊断：Scheuer’s标准 AUC：建模组0.84；验证组0.77 Fibroscan与非创伤性诊断 模型的联合检查目前非创伤性诊断模型仍不能代替组织病理学诊断，模型建立的判别值难与组织学各分期诊断有等价效应模型可使1/3-半数CLD患者避免或减少肝活检的次数联合应用2个模型的有关指标或Fibroscan联合1或2个模型的指标可进一步减少肝活检的需要，并提高对F>3及肝硬化的诊断价值肝纤维化的治疗（1）治疗目的：减轻肝纤维化的程度、延缓其发展或使肝纤维化逆转，防止进一步向肝硬化发展。治疗原则：去除原发病因、抗肝纤维化和对症治疗。治疗策略：由以前的抗炎为主，转变为抗HSC活化、促进胶原降解、药物靶向治疗等新思路肝纤维化的治疗（2） 去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治疗酒精性肝病患者戒除乙醇摄 入血色病患者静脉放血治疗Wilson‘s病患者的祛铜治疗保护肝细胞： 抗氧化剂： 脂氧酶抑制剂： 钙通道阻断剂： 其它：甘草甜素和UDCA等。减轻肝脏炎症：IL-1受体拮抗剂、 可溶性TNF抗体、 IL-10 肝纤维化的治疗（3）抑制肝星状细胞（HSC）活化： 拮抗细胞因子及其受体： TGF1抗体或可溶性受体、IL-10 抗氧化剂 ： 槲皮黄酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干扰素 ： IFN、IFN 肝细胞生长因子（HGF）： 抑制TGF1，对HSC活化及ECM合成有显著抑制作用 激素： 奥曲肽 其它： PGE2、cAMP、小柴胡汤（TJ-9）、己酮可可碱（PTX）、 卤呋酮(halofuginone)、多不饱和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹参、西利马林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD类似 物、核心蛋白聚糖（decorin）等。 肝纤维化的治疗（4）增加ECM降解 TGF1拮抗剂 使HSC内TIMP-1合成减少，MMP-1表达增加促进HSC凋亡 TGF1 抑制HSC增殖同时也抑制HSC凋亡 抗TGF1治疗 使活化的HSC发生凋亡。 依据作用机制及临床/实验研究 抗肝纤维化药物的分类（1） 细胞保 抗炎/ 胶原 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调节 合成降 细胞激 有效 动物 有效 解调节 活抑制 有效 剂 剂秋水仙碱 * * * * * 前列腺素E * * * * r-亚油酸 * * * 磷脂酰胆碱 * * * * * 进行马洛替酯 * * * 无 UDCA * * * VitE * * 依据作用机制及临床/实验研究 抗肝纤维化药物的分类（2） 细胞保 抗炎/ 胶原合 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调 成和降 细胞激 有效 动物 有效 节 解调节 活抑制 有效 剂 剂 Resveratrol * * * Quercetin * * 水飞蓟宾 * * * Sho-saikoto * * * * * * α-干扰素 * * * * r -干扰素 * * * * * 已酮可可碱 * 依据作用机制及临床/实验研究 抗肝纤维化药物的分类（3） 细胞保 抗炎/ 胶原合 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调 成和降 细胞激 有效 动物 有效 节 解调节 活抑制 有效 剂 剂 卤呋酮 * HOEO77/ * * * * Safironil 松弛素 * TGF拮抗剂 * * 内皮素拮抗剂 * * * 奥曲肽 * * HGF * * * 中药抗肝纤维化评价药物来源、药物处理过程等的差别，使某些起作用的生物活性物质在不同研究中其含量显著不同，无法对不同研究结果进行比较细胞分子生物学水平的研究相对较少，有效活性成分及其作用难阐明临床研究缺乏随机双盲对照及科学的疗效评估。
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