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简介
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1999年及2003年发表的两篇移植临床结果报道，其中PMF病例数各为55人及56人，移植时的中位年龄分别是42岁和43岁，移植相关死亡率（TRM）为27%及33%，前者的5年生存率为47%，后者达到58%。更多内容，欢迎点击下载原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗PPT课件哦。
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原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗
概述
PMF一般情况
PMF是一种慢性干细胞克隆性增殖性疾病。
主要发生在老年人群，中位诊断年龄为65岁。
MPN中发病率低但预后差的亚型，发生率约0.5/10，0000，中位生存时间为3.5至5.5年。
约10-15%患者最终转化为急性白血病。
PMF的发病机制
细胞遗传学异常：见于30%的患者，提示预后不良。常见的类型有：del(13q)，del(20q)，+8以及1号和7号染色体的异常。
PMF的发病机制
JAK2基因突变：MPNs的特征性改变，约半数MF及ET病例存在JAK2基因突变，PV患者的突变率更超过90%。
JAK2基因在细胞生长因子的信号传导中起重要作用，介导EPO、TPO、GM-CSF等多种细胞因子的增殖。
PMF的发病机制
细胞因子：转化生长因子-β1（TGF-β1）、基础成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、降钙素和骨保护素（OPG）等释放增加→大量胶原纤维及细胞外基质沉积+新骨生成（骨硬化）和血管生成。
PMF的发病机制
免疫异常：红细胞膜表面抗体、ANA、AMA（抗线粒体抗体）、RF等在部分PMF患者中被检出。PMF患者可原发或同时合并SLE、溃疡性结肠炎、肾病综合症等自身免疫性疾病。
临床表现
血细胞减少：感染、出血、乏力、呼吸困难、心衰等。
髓外造血：骨痛、肝脾肿大以及肝脾肿大的继发症状，如腹胀、饱腹感、门脉高压等。
全身症状：与代谢率增高有关，包括体重减轻、盗汗、乏力、低热和恶病质。
预后评分系统
2009年Francisco Cervantes等对来自7所机构1980至2007年间诊断为PMF的1054名患者进行了预后分析研究，制定出了新的预后评分系统。
这是该疾病历史上最大规模的预后相关研究，为选择后续治疗提供了重要参考标准。
Cox逐步回归模型中PMF预后相关危险因素
PMF不同预后组划分及相应中位生存率
已发表的6项PMF预后研究中所含影响因素及相应评分系统
预后评分系统的现实意义
四组患者的中位生存时间具有显著差异，制定治疗方案时应遵循个体化原则，结合患者的预后危险度慎重选择。
低危患者：密切观察及对症支持治疗。
低危以上患者：可考虑使用实验性药物治疗。
中危II级及高危患者：allo-SCT治疗是最佳选择。
PMF的治疗
异基因造血干细胞移植（allo-SCT）
已有多项研究证明异基因造血干细胞移植术后移植物可在PMF患者体内获得长期植入，广泛骨髓纤维化甚至骨硬化情况也得到完全逆转。
1999年及2003年发表的两篇移植临床结果报道，其中PMF病例数各为55人及56人，移植时的中位年龄分别是42岁和43岁，移植相关死亡率（TRM）为27%及33%，前者的5年生存率为47%，后者达到58%。
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2008; 93:1514-1522.
2008年GITMO（Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo）对属下26家意大利移植中心共100名HCT术后的PMF患者进行了回顾性研究，囊括了意大利20年来所有移植治疗的PMF患者。
研究对象中位年龄49岁，13%达到或超过60岁。
90%患者根据Dupriez评分归入中高危组。
78%为HLA匹配的同胞移植，4%为HLA不匹配的同胞移植，18%为非亲缘供者移植。
48例进行了清髓性预处理，预处理方案以环磷酰胺为主，同时结合马利兰、TBI或硫替派。52例行减低剂量预处理（RIC），24例接受硫替派+环磷酰胺，24例以福达拉滨为主，同时结合马利兰、马法兰或TBI，余下4例无特殊药物组合。
40例（41%）发生II-IV级aGVHD，37例（43%）发生cGVHD。
1年及3年TRM分别为35%及43%。
1年、3年及5年RFS分别为53%、35%和28%。
1年、3年以及5年的OS分别为59%、42%和 31%。
5年中位生存时间为24个月。
多项研究结果说明PMF患者进行HSCT能实现成功植入，且超过50%患者可获长期缓解生存，中位生存时间较普通姑息性治疗明显延长。
但年龄大于60岁的PMF患者清髓性预处理移植效果不理想，较高的TRM是阻碍移植顺利开展的关键因素。
权衡利弊
评估风险/获益比
减低剂量的移植预处理（RIC）方案
传统观念的转变：
大剂量化疗有利于清除肿瘤细胞→免疫介导的移植物抗MF效应
有报道Allo-SCT后复发患者在供者淋巴细胞输入后骨髓纤维化程度显著改善，证明供者细胞可介导免疫性移植物抗肿瘤效应。
供者淋巴细胞通过抑制异常造血细胞克隆性增生，使纤维化获得缓解。
RIC的潜在优势在于具有较低的TRM，对高龄患者尤为重要。
2005年Rondelli等对21名MF患者进行了RIC移植治疗。
患者中位年龄为54岁，根据Dupriez评分，13例为中危，8例为高危。
TRM为10%，CR为76%，3年OS为85%，EFS为76%。
移植后1、3、6、12个月对4例患者的骨髓单位体积网状纤维密度测定发现，骨髓纤维化程度进行性消退。
与既往清髓性预处理方案相比，该研究中患者中位年龄最高，为54岁，但移植后TRM由既往的27-48%降至10%，OS由最高60%左右上升至85%。
清髓性及RIC预处理方案的研究结果对比
以上研究结果强烈提示预后评分差及高龄患者进行减低剂量预处理的异基因HCT可显著提高长期生存率，因此可作为此类人群首选。
但至今为止关于RIC研究的样本量均比较小，究竟哪一种RIC方案效果最佳尚不清楚，有待进一步研究证实。
PMF的治疗
酪氨酸激酶抑制剂
JAK2V617F抑制剂 降低肿瘤细胞负荷，促进残余正常造血干细胞增殖能力的恢复
尚在研发阶段的最新化合物是JAK1/JAK2选择性抑制剂INCB018424的口服制剂。该药物的1期临床实验已结束，显示主要的剂量限制毒性为血小板减少。在后续2期临床实验中脾肿大得到显著且持久的改善，乏力、消瘦等骨髓纤维化相关症状也获缓解。现INCB018424的3期临床研究正在美国及欧洲进行。
有学者认为，根据现有多项实验结果，JAK2抑制剂仅能减轻临床症状，在清除JAK2V617F异常克隆及改善骨髓纤维化程度方面与预期相去甚远。
且已有研究发现JAK2抑制剂并不能杀灭MPD介导的细胞。
使用JAK2抑制剂后的小鼠脾脏明显缩小，骨髓中红系前体细胞的数量也有下降，但若将治疗后小鼠的Lineage–SCA-1+c-Kit+ (LSK)细胞移植至正常小鼠，仍能引起被移植小鼠产生PV样表现。
概要及小结
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