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简介
这是一个关于肝纤维化的症状PPT课件，肝纤维化的概述；肝纤维化发病及流行病学；肝纤维化发病机制；主要的动物模型制备方法；肝纤维化动物模型展望，肝纤维化动物模型制备 一：肝纤维化的概述 1）肝纤维化概念 2) 肝纤维化发病及流行病学 3）肝纤维化发病机制 二：主要的动物模型制备方法 三：肝纤维化动物模型展望 一：肝纤维化的概述概念： 肝脏遭到各种致病原侵袭时，引起肝脏损害与炎症反应，肝组织免疫系统同时被激活，进行组织修复。肝纤维化是指这种组织修复过程、过度及失控时，肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，假小叶及结节，成为肝硬化。 肝纤维化—慢性肝病损伤修复的共同通路 二:肝纤维化流行病学调查（一）乙型肝炎 1、概念 乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病，欢迎点击下载肝纤维化的症状PPT课件哦。
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肝纤维化动物模型制备 一：肝纤维化的概述 1）肝纤维化概念 2) 肝纤维化发病及流行病学 3）肝纤维化发病机制 二：主要的动物模型制备方法 三：肝纤维化动物模型展望 一：肝纤维化的概述概念： 肝脏遭到各种致病原侵袭时，引起肝脏损害与炎症反应，肝组织免疫系统同时被激活，进行组织修复。肝纤维化是指这种组织修复过程、过度及失控时，肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，假小叶及结节，成为肝硬化。 肝纤维化—慢性肝病损伤修复的共同通路 二:肝纤维化流行病学调查 （一）乙型肝炎 1、概念 乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。 全世界携带者HBsAg超过3.5亿，75%居住在亚洲，我国约占1.3亿，我国有乙肝患者3000万。每年大约有52万死于肝硬化和肝癌。 2、乙型肝炎的危害与并发症乙型肝炎病毒通过血液、母婴和性接触三种途径传播 。乙型肝炎促使肝脏发生炎性病变，肝细胞受损，对人体造成极大的危害，进而发生肝硬化及肝癌 并发症：肝原性糖尿病、脂肪肝、肝硬化、肝癌、肝性脑病。 （二）丙型肝炎 1、概念 丙型肝炎是一种主要经血液传播的由丙型肝炎病毒感染引起的疾病。 2、全球现有1.7亿丙肝患者，我国约有丙肝患者4000万，且发病率正在逐年上升。2009年报告的发病人数是2003年的6倍多，死亡率已蹿升至传染性疾病第五，大概有60%～80%的病人会发展成慢性肝炎至肝硬化。 2、丙肝的危害（1）丙肝的传播途径很多，主要是通过血液传染和体液传染。（2）危害经过20年的感染，大约10%－30%的丙肝病人又会患上肝硬化 ，还有5%到10%发展成肝癌 并发症：常见丙肝并发症有关节炎(12%～27%)、肾小球肾炎(26.5%)和结节性多动脉炎等 肝纤维化发病机制：肝纤维化是肝脏内细胞外弥漫性过度沉积性疾病，无假小叶形成，其发生机制主要是肝内ECM合成与降解失衡，表现为ECM 大量沉积。 慢性肝炎 肝纤维化 肝纤维化机制 ` 建立肝纤维动物模型的必要性肝纤维化是威胁人类健康的常见疾病，是各种慢性肝病最重要的病理基础，也是原发性肝癌的发病危险因素之一。慢性肝炎大多有肝纤维化其中25%-40%/最终发展成为肝硬化乃至肝癌。阻断肝纤维化成为慢性肝病治疗中的一个关键问题。肝纤维化是肝损后的修复反应，涉及复杂的细胞及分子机制。选择与人类相似的肝纤维化动物模型不仅是深入研究肝纤维化机制的重要基础，也是筛选防治肝纤维化药物的有效手段。二.主要的动物模型制备方法 可用于造模的动物： 大鼠、小鼠、家兔、狗、猪、狒狒 模型方法类型： 四氯化碳中毒性模型、二甲基亚硝胺性模 型、乙醇性模型、动物血清性模型、胆汁性模型等、金属离子放射性诱导模型、病毒性模型。 1.四氯化碳性模型模型原理 1） CCL4机体 肝细胞微粒体色素P450激活 活性三氯甲基 攻击肝细胞膜的磷脂引起脂质过氧化 与蛋白质共价结合 破坏膜性结构 损害线粒体 脂肪酸氧化和三羧酸循环 2）内质网受损抑制脂蛋白合成障碍三酰甘油和脂肪酸在肝内蓄积 脂肪变性 单因素诱导模型模型制备方法 复合因素诱导模型 CCL4因素诱导模型的 主要途径 皮下注射、腹腔注射和口服灌胃等。 （一般多采用皮下注射的方法） 单因素诱导大鼠模型的 主要方法 大鼠(雄性Wistar大鼠，体重130g左右)： 30%-60%油剂CCL4 皮下注射 结果观察一般状况 ：大鼠随着给药时间延长活动逐渐减少，精神萎糜，毛发蓬乱无光泽，常钻入垫；卷缩而卧，饮食量减少，至实验末时体重较原体重均有所增长。肝脏病理变化：给药30 d 后，大鼠肝脏出现少量纤维组织增生;60 d 时，所检大鼠中，有部分呈现少量至中等纤维组织增生;90 d 时，所检大鼠中会出现全部呈中等至大量纤维组织增生结果观察 肝脏生化指标变化 1.肝脏羟脯氨酸含量亦随造模时间延长而逐渐升高，造模60 d 时升高，至90d 时升高更显著。 2.肝脏丙二醛含量和血清丙氨酸氨基转换酶在造模各阶段均明显升高。 3.至造模90 d 时，血浆白蛋白比例明显下降。 优缺点评定优点 1）在病理学和生理学方面与人类肝纤维化和肝硬化的某些方面相类似。（如二者均有肝细胞 坏死后的再生，肝硬化晚期纤维的浸润几乎不可逆） 2)肝纤维化病程进展和病变特征稳定，重复性好。 3）具有造模简便、费用低廉、耗时短的优点。 4）此法可应用于体内研究肝纤维化发生的细胞及分子机制、血清学标志物与组织病理的相关性以及 抗纤维化药物的筛选。优缺点评定缺点: 1)对于相同的CCL4处理，不同动物出现肝细胞坏死和肝纤维化的程度个体差异较大，而导致不一致的组织学和病理生理学表现。 2）CCL4的肝毒性作用迅速而剧烈，若剂量掌握不当，死亡率很高。 3）停止给药后，大鼠肝纤维化有自然恢复的倾向。复合因素CCL4法诱导模型选用的动物：大鼠(雄性Wistar大鼠，体重130g左右)：目前常用方法： CCL4+苯巴比妥或者饮食控制因素 1）联合应用苯巴比妥： 模型原理： 苯巴比妥 诱导肝内混合功能氧化酶 细胞色素P450活性增强 加速CCL4CCL3 增加CCL4肝毒性 2）联合饮食控制因素方法： 高脂低蛋白食物+30%酒精饮用水 1.联合苯巴比妥法步骤： 大鼠饮用水+苯巴比妥（0.05mg/ml） 大鼠肝极度肿大（2周） 加入CCL4 （给予大鼠灌胃0.2ml/kg） 肝纤维化（8-10周） (注意：首次用量为O．05 mL／kg，以后每周2次，每 次用量以前次用量引起体重变化减少6％。9％为指标来决定，第5周时用量为(220±20)uL／只，第10周为(220±40)uL／只） 观察结果： 8-10周后，结果显示肝脏表面可见结节形成．实质变 致密，镜检可见在结节周围有少量纤维组织沉积，同时伴有脾大、慢性门脉高压表现。 。 2.联合饮食控制因素方法： 1）.高脂低蛋白食物+30%酒精为唯一饮料。 2）.皮下注射CCL4 （第一次用5ml，以后每隔3d皮下注射40%CCL4 油剂(3mL／kg)）。 3).达 第六周末即可形成肝纤维化。 观察结果： 第l、2周以肝细胞变性坏死为主，第3、4周以弥漫性纤维增生为其特征，第5、6周，纤维间隔、结节与假小叶形成。 3.与单一运用CCL4相比优点优越处: 方法简答、成功率高（100%），且死亡率低（20%)。 明显缩短建模时间。 ③出现病变分期明显，该模型有助于研究外在因素对肝纤维化进程的干预作用。 ④能造成持续性肝损伤，又不易引起急性肝功能衰竭，可较成功地模拟人酒精性肝硬化的小结节硬变 2、胆汁性肝纤维化动物模型 原理：是通过切断胆管或注入硬化剂等方法人为地造成肝外胆道梗阻，从而引起梗阻部位以上胆管扩张、胆汁淤积、胆道内压力增高。由于肝内血管受到扩张胆管的压迫及胆汁外渗，肝细胞发生缺血和坏死，纤维组织增生向胆管伸展，包绕肝小叶，形成肝纤维化。采用方法：对雌性wistar大鼠采用胆管结扎与切断和逆行性注入N一丁基一2氰基丙烯酸盐胆管粘堵的方法导致胆管阻塞，建立了肝纤维化模型。采用胆总管结扎的方法也可在狗、大鼠、猴等动物中制作出应用范围： 实验性胆汁性肝纤维化、肝硬化模型，被认为是一种能模拟人肝纤维化的较理想动物模型，主要用于考察药物的直接抗纤维化作用及用于筛选非创伤性肝纤维化血清指标等的研究。 3 、二甲基亚硝氨诱导肝纤维化大鼠模型原理：二甲基亚硝氨具有肝毒性、基因毒性和免疫毒性。大鼠染毒后致肝内小叶炎性细胞浸润，出血性坏死。在肝内形成中心纤维间隔或中心一门脉性纤维间隔。诱导方法大鼠按10mg．kg‘1体重的剂量，给予1％DMN生理盐水稀释液，腹腔注射共10次。第1周连续3次，第2、3、4周各1次，第6、7周各连续2次。观察结果：第17天可见肝小叶坏死及嗜中性细胞浸润，21天可见胶原纤维沉积，胆管增生。评价药物对伴有凝血障碍，纤溶亢进的慢性肝病致纤维化的防治效果时，采用DMN肝纤维化模型尤为合适。优点：本模型造模周期短，大鼠死亡率低，肝纤维化形成相对稳定。另外该模型还用于研究不同细胞外基质的产生部位、评价肝纤维化血清标志物的可靠性等。 三、肝纤维化动物模型展望 各类模型存在的问题： 1）CCL4等诱导化学性肝纤维化模型对不同动物致肝纤维化程度差别较大，且肝毒性强、动物死亡率高。 2）免疫性肝纤维化动物模型虽与人类病毒性肝纤维化免疫损伤发病机制相似，但其却没有病毒的持续复制及肝实质损伤过程，人不同于人类肝纤维化的病理生理过程。 3）金属离子及放射性诱导的动物仅仅适用于特定病因的研究，应用范围较局限。 4）病毒性肝纤维化模型，特别是人HBV感染的动物模型，是最理想的，但由于人HBV只能感染人和少数灵长类动物，所以理想的病毒性动物模型的建立尚未完全成功。肝纤维化动物模型展望理想的肝纤维化动物模型应可模拟肝纤维化的发病过程，其病理改变应呈现阶段性进展、分期明显的特点，且其造模方法应简便易行、成功率高、死亡率低、重现性好。然而由于肝硬化病因的多样性，以及动物和人的种属差异等因素存在，所以迄今为止，理想的动物模型仍是当前实验研究亟待攻克的难题。
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