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简介
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白 血 病 (Leukemias)
第一节 概 述
定义： 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆
性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖
失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞
在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其
他造血组织中白血病细胞大量增生累
积，并浸润其他器官和组织，而正常
造血受抑制。
白血病的分类
【发病情况】
发病率：
⑴2.76/10万（×12亿≈33120）
⑵AL＞CL，ANLL ＞ALL ＞CML ＞CLL
⑶男性＞女性
⑷病种随年龄呈不均匀分布
⑸与亚洲接近，低于欧美
死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）
第1位（儿童及35岁以下成人）
【病因和发病机制】
一、病毒
二、电离辐射
三、化学因素
四、遗传因素
五、其他血液病
第二节 急性白血病
定义：急性白血病（acute leukemia，
AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾
病，发病时骨髓中异常的原始细胞及
幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并
广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏
器，抑制正常造血。主要表现为贫
血、出血、感染和浸润等征象。
【分类】
FAB分类法（1985，法、美、英协作组）
MICM分型
髓系和淋巴系肿瘤分类法（2001，WHO）
FAB分类法
M0（急性髓细胞白血病微分化型）
①骨髓原始细胞＞30％
②无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显
③髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞＜3％
④电镜下MPO阳性
⑤CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性
M1（急性粒细胞白血病未分化型）
①原粒细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90％以上
②其中至少3％以上的细胞为MPO阳性
M2（急性粒细胞白血病部分分化型）
①原粒细胞占骨髓NEC的30％～89％
②其他细胞＞10％
③单核细胞＜20％
（我国将M2分为M2a和M2b， M2a即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞＞30％）
M3（急性早幼粒细胞白血病）
骨髓中以颗粒增多的
早幼粒细胞为主，此类
细胞在NEC中＞30％
M4（急性粒-单核细胞白血病）
①骨髓中原始细胞占NEC的30％以上
②各阶段粒细胞占30％～80％
③各阶段单核细胞＞20％
M4Eo
除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5％
M5（急性单核细胞白血病）
①骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％
②原单核细胞≥80％为M5a
③原单核细胞＜80％为M5b
M6（红白血病）
①骨髓中幼红细胞≥50％
②NEC中原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％
M7（急性巨核细胞白血病）
①骨髓中原始巨核细胞≥30％
②血小板抗原阳性
③血小板过氧化物酶阳性
L1
原始和幼淋巴细胞以小
细胞（直径≤12μm）为
主
L2
原始和幼淋巴细胞以大
细胞（直径≥12μm）为
主
L3（Burkitt型）
原始和幼淋巴细胞以
大细胞为主，大小较一
致，细胞内有明显空泡，
胞浆嗜碱性，染色深。
【临床表现】
起病急缓不一，临床征象：贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现） 、浸润（白血病细胞增殖浸润表现）
正常骨髓造血功能受抑制表现
贫血
①部分患者因病程短，可无贫血
②半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者
贫血原因：红细胞生成受抑、出血
正常骨髓造血功能受抑制表现
发热
①半数患者以发热为早期表现
②可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗
③高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见
④最常见的致病菌为革兰阴性杆菌
⑤长期应用抗生素者可出现真菌感染
⑥可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病
发热原因：瘤性发热、功能性粒细胞减少（主要为中性粒
细胞减少）
正常骨髓造血功能受抑制表现
出血
①以出血为早期表现者近40％
②出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL呈全身广泛性出血
③多数AL死于出血，其中多数为颅内出血
出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血
小板减少、凝血异常、感染
白血病细胞增殖浸润的表现
淋巴结、肝、脾肿大
淋巴结肿大以ALL多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL
骨骼和关节
常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛
眼部
绿色瘤——粒细胞白血病
口腔和皮肤
牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹—— M4和M5
中枢神经系统白血病（CNSL）
常发生在治疗后缓解期，儿童常见
白血病髓外复发的最常见部位
ALL最常见，其次为M4、M5和M2
睾丸
白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALL
其他
【实验室检查】
血象
骨髓象
细胞化学
免疫学检查
染色体和基因改变
血液生化改变
血象
WBC：多数↑，也有正常或↓
WBC≥10×109/L——白细胞增多性白血病
WBC＜1.0×109/L——白细胞不增多性白血病
多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞
RBC：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞
PLT：↓，约50％≤60×109/L，晚期极度减少（＜2×109/L）
骨髓象
诊断AL的主要依据和必做检查
参见FAB分类法
需要特殊注意的几个问题：
①原始细胞/全部骨髓有核细胞（ANC）≥30％为AL的诊断标准
②“裂孔”现象
③低增生性白血病
④Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义
细胞化学
免疫学检查
急性淋巴细胞白血病的亚型和分布
特别提示：
APL：CD13＋，CD33＋，CD9＋，CD68+，
HLA-DR－
染色体和基因改变
PML-RARα形成示意图
血液生化改变
血清尿酸↑（特别在化疗期间）
尿酸排泄量↑→尿酸结晶
凝血机制障碍→DIC
血清、尿溶菌酶活性↑——M4、M5
脑脊液检查：压力↑，WBC↑，Pro↑，
Glu↓，涂片可找到白血病细胞
——CNSL
【诊断】
【鉴别诊断】
【治疗】
一般治疗
抗白血病治疗
细胞周期
复发
复发：CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞
时间：多在CR后2年内
部位：骨髓复发最常见
治疗： ①原方案诱导；
②HDAra-c 联合米托蒽醌/氟达拉宾
治疗效果：2次缓解期短，长生存率低。
髓外复发
多见于CNS、睾丸，常有骨髓MRD
治疗：局部治疗+全身化疗
CNSL未接受过放疗者 HDMTX/Ara-c 联合CNS照射/鞘内给药，接受放疗者鞘内给药效果差。
维甲酸综合征
多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%-30%发生率。
易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者
表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡。
机制：细胞因子大量释放（IL-1，TNFα、IL-6）
粘附分子表达增多
治疗：停用、吸氧、利尿、激素、单采、化疗
AML与ALL不同点：
①AML CNSL发生率低 2%
初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、CD7+和CD56+应预防性鞘内给药
国内多数单位在CR后常规预防性鞘内给药，次数少于ALL
②AML比ALL治疗时间明显缩短
⒊ 复发和难治性AML治疗
① HD Ara-C联合化疗
② 新药联合化疗：如氟达拉宾+IDA+G-CSF
③ 年龄大或继发性：预激方案
④ HSCT：HLA相合、部分相合、半相合
⑤ 免疫治疗：NST（非清髓性干细胞移植）、DLI（供体淋巴细胞输注）、髓系单抗
第三节 慢性粒细胞白血病
概 述
CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。
病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。
在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。
中位生存期为3～5年。
分为慢性期（CP）、加速期（AP）、最终急性变期（BP/BC）。
中年多见，男>女；起病缓慢
慢性期 （1-4年）
无症状：偶尔发现血象异常、脾大
代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、
体重
腹胀、巨脾→脾梗死
白细胞淤滞症
胸骨压痛阳性
加速期 （数月-数年）
发热、体重、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效
急性变期 （数月）
临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变
预后极差
CML病程演变的可能分子机制
p53丢失
RAS改变
MYC异常
p190BCR-ABL出现
BCR-ABL位点DNA甲基化
IL-1β
（一）血象:
1、WBC：计数显著升高，常超过20109L，早期常在50109L以下，晚期可达100109L以上
分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞10％；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多
2、血小板计数，早期正常或，晚期
3、RBC计数，早期正常，晚期
（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）
活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降
（三）骨髓
增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒10％
嗜酸、嗜碱性粒细胞增多
红系相对减少
巨核细胞正常或增多，晚期减少
CML骨髓象
（四）细胞遗传学及分子生物学检查
90％以上病人有Ph染色体：ｔ(9;22) (q34；q11)
9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号 染色体长臂断裂点簇集区BCR，形成BCR-ABL融合基因，编码p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。
Ph染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。
5％病人BCRABL融合基因阳性，Ph染色体阴性。
（五）血液生化
尿酸 LDH
Ph染色体形成示意图
①血或骨髓原粒细胞≥10%
②外周血嗜碱性粒细胞>20%
③不明原因的血小板进行性减少或增加
④除Ph染色体以外又出现其他染色体异常
⑤粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加，集落减少
⑥骨髓活检示胶原纤维显著增生
①骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞>20%
②外周血原粒+早幼粒细胞>30%
③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%
④出现髓外原始细胞浸润
1、不明原因的持续性白细胞数增高
2、脾大
3、血液学改变
4、骨髓象改变
5、Ph染色体
6、BCR-ABL融合基因
一、Ph染色体阳性疾病
2%AML、5%儿童ALL、25％成人ALL
鉴别点：骨髓象
二、其它原因引起的脾大
血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢
鉴别点：原发病特点、血象、骨髓象、Ph染色体
类白 慢粒
原发病 感染、恶性肿瘤等 无
脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾）
WBC 很少＞50109/L 可＞100109/L
中毒颗粒 常有 常无
嗜酸嗜碱细胞 正常 增多
NAP 强阳性 活性↓
Ph （-） （+）
治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解
相似处：脾大、血象中WBC ，出现幼粒细胞
鉴别点：多数WBC＜30109/L
NAP阳性
外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见
骨髓穿刺干抽
Ph染色体（-）
骨髓活检网状纤维染色阳性
一、白细胞淤滞症的紧急处理
①白细胞单采
②羟基脲化疗
③水化
④碱化尿液
二、化学治疗
只能达到血液学缓解，不改变生存期
化疗同时水化、碱化尿液，口服别嘌醇，
防止尿酸性肾病
机制：
①抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子(Fas)介导的凋亡
②增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞识别
用法：300-500万U/(m2·d)，IH或IM，每周3-7次，持续数月至数年
机制：
①为2-苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖
②也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍化生长因子（PDGF-R）的活性
适用症：
CP、AP、BP/BC
α-干扰素治疗失败或不能耐受
副作用：恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制
根治性标准治疗
时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行
条件：HLA相合同胞或无关供者，45岁以下
非清髓性造血干细胞移植——年龄较大，不适和常规移植
自体移植——少数获得短暂细胞学缓解，存在白血病残留，需体外净化
（一）加速期：
①AllOSCT
②伊马替尼
③干扰素联合化疗
（二）急变期
①化疗
②伊马替尼 疗效短暂
③AllOSCT 复发率高
第四节 慢性淋巴细胞白血病
概 述
老年多见，男性＞女性
起病缓慢
早期症状有乏力、疲倦；后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗、贫血
淋巴结肿大：以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟为主；无压痛，质地中等，可移动；CT扫描可见肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大
轻度至中度脾大，轻度肝大
胸骨压痛少见
晚期出现贫血、血小板减少症状
T细胞CLL：皮肤增厚、结节、全身红皮病
可合并自身免疫性溶贫
一、血象
①持续淋巴细胞增多，以小淋巴细胞为主
②白细胞＞10×109/L，淋巴细胞占50％以上，绝对值≥ 5×109/L （持续4周以上）
③可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见
④中性粒细胞百分率降低
⑤后期RBC、PLT减少
二、骨髓象
①有核细胞增生活跃
②淋巴细胞≥ 40％，以成熟淋巴细胞为主
③红系、粒系、巨核系细胞均减少
④伴溶血时幼红细胞代偿性增生
CLL骨髓象
临床表现
外周血
骨髓象
免疫分型
A期：定期复查
B期：如有足够数量的外周血细胞且无症状，无需治疗，定期随访
B期：需要化疗的指征
①体重减少≥10％、极度疲劳、发热（＞38℃）＞2周、盗汗
②进行性脾大（左肋弓下＞ 6cm）
③淋巴结肿大：直径＞ 10cm或进行性肿大
④进行性淋巴细胞增生：2个月内增加＞ 50％，
⑤自身免疫性贫血和（或）血小板减少，对糖皮质激素的治疗反应较差
⑥骨髓进行性衰竭：贫血和（或）血小板减少出现或加重
C期：化疗
病程长短不一，平均3～4年
主要死因：骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染
Richter综合征：病情迅速进展，或出现类似幼淋巴细胞白血病的血象，或出现大细胞淋巴瘤的病理学结构——化疗反应低，缓解期短，中位生存期仅5个月
不到1％的CLL转化为AL
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