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简介
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滤泡性淋巴瘤的规范化治疗 FL概述 预后指数 一线治疗 挽救治疗 观察等待 合并乙肝患者治疗 概述 滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的一种常见类型 FL的流行病学 FL诊断时年龄分布 1-2级FL的临床特征 年龄：中位60岁1 临床表现1 无痛性缓慢的外周淋巴结肿大，部分患者可有淋巴结时大时小现象 (Waxed and Waned) 常侵犯骨髓 B症状和LDH升高少见 典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10- 2 遗传学异常 可有Bcl-2重排2 t(14;18)： 85%1 滤泡性淋巴瘤WHO分级 FL的生物学异质性 1-2，3A，3B级FL的生存情况 一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者(根据2008年WHO分类进行分级诊断)的临床差异，345例患者为1-2级FL，94例3A级，23例3B级，另外43例患者含DLBCL，中位随访10年 Ann Arbor分期 FL分期分布情况 大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期) I、II期FL具有可治愈性 局限期FL患者具有治愈可能 一项回顾性分析评估106例I-II期1-2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访12年，患者中位生存19年，10年OS率为75%，10年FFTF率为46%1 一项FL患者的流行病学研究，统计了SEER数据库6568例I-II期1-2级FL患者的数据2 滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI-1) 一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标，共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入，生存者中位随访7.5年 FLIPI-1的局限性 回顾性研究1 中位年龄56岁，年龄>60岁仅占37%，低于FL中位年龄2 没有纳入其他新发现的预后因素1 研究终点为OS，而对于预后的评估可能PFS更合适1 5个预后因素危险比不相同2 来源于美罗华治疗时代前1 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2) F2研究：验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分，研究以PFS作为研究终点 2003年1月-2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入，中位随访38个月 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI-2)与生存 FL预后因素 FL国际预后指数(FLIPI) 强有力的预后判断工具 GELF肿瘤负荷标准 由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致 其他FL预后因素 GELF肿瘤负荷标准 (满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷) 高肿瘤负荷与OS减低相关 一项前瞻性随机临床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀(n=64)、干扰素α-2b(n=63)以及无初始治疗(n=66)三种治疗方案的结果，并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较 中位随访45个月，主要终点：OS；次要终点：FFTF FL的一线治疗策略 晚期患者的治疗（有治疗指征） 晚期患者的治疗指征 对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出的治疗指征如下 M39021研究：R-CVP vs CVP治疗FL患者 中位随访时间：53个月 主要终点：TTF 次要终点：TTP，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、DFS M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP 治疗FL患者总有效率明显提高 M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP 治疗FL患者中位TTP显著延长 M39021研究证实：利妥昔单抗联合CVP使FL 患者4年OS达到83% 小结 前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR，TTP，OS获益 复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗 利妥昔单抗抵抗FL发生率以及高危因素 利妥昔抵抗FL CD20表达的变化 复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗 FL患者：随着每一次的复发生存期的缩短 早期治疗失败的患者预后更差 挽救治疗方案的基本原则 复发、难治性FL 患者的标准治疗尚未完全统一 挽救治疗方案的选择取决于： 既往方案的疗效 缓解时间 患者年龄 （65岁为Cut-off） 身体状态 复发时的病理类型 治疗目标 复发时再次病理学诊断：病变活检/粗针穿刺，排除转化 复发、难治FL挽救治疗的目的 中国指南对复发难治FL挽救治疗的推荐 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版) 挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案、氟达拉滨为基础的方案、CVP方案、放射免疫治疗等 NCCN指南：复发难治FL的治疗策略 ESMO指南：复发难治FL治疗的推荐 根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层 肿瘤负荷低、无症状则采取观察等待 挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效：早期复发（<12-24月），可选用非交叉耐药的方案治疗 复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗 利妥昔单抗单药治疗复发FL患者 一项多中心研究评估166例CD20+的复发低度恶性或FL接受利妥昔单抗375mg/m2每周×4次 （D1，8，15，22）治疗的疗效 患者中位年龄58岁（22-79），对初始治疗耐药或复发（<4次），可评估的进展性疾病，130例FL患者，既往治疗：97%化疗，25%放疗，14%骨髓或外周血干细胞移植 利妥昔单抗单药治疗复发FL患者 复发、难治FL挽救治疗的药物选择 FL整体治疗策略-1 总结：复发/难治性FL 复发、难治性FL患者的标准治疗目前尚未完全统一 挽救治疗应根据既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型和治疗目标合理选择 含利妥昔单抗的治疗方案是复发/难治FL患者有效的治疗方法 新的治疗药物具有治疗前景 放射免疫治疗也是复发FL有效的治疗手段 Auto-SCT治疗复发/难治FL患者可延长生存 Allo-SCT需要严格选择患者 复发/难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素 挽救治疗目的及指南推荐 挽救治疗的药物选择 转化FL的治疗 转化型滤泡淋巴瘤的定义 转化型淋巴瘤(TL)这一概念最早是由Gall和Mallory于1942年提出，随后Rappapor等于1956年详细描述了淋巴瘤的转化1 目前对转化型滤泡淋巴瘤(t-FL)并无统一的定义，广泛认为是FL向DLBCL或Burkitt淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的组织学转化2 1，2级FL向3a级FL进展不认为是组织学转化2 弥漫浸润淋巴结的大细胞比例升高且滤泡结构消失的组织学表现是定义转化的金标准3 滤泡淋巴瘤发生转化的机制 转化型滤泡淋巴瘤的发生率 据文献报道20％-70％的FL患者在整个临床过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见1 由于诊断t-FL方法学上的差异，各文献报道的t-FL发生率差异较大2 近年文献报道的转化年风险为2％-3％，持续10-15年，以后转化风险逐渐下降2 滤泡性淋巴瘤转化的诊断 t-FL的病理诊断 t-FL的病理诊断 病理检查对转化的追踪 t-FL的分子发病机制 PET-CT的作用 18FDG-PET是新诊断和复发NHL有效的分期手段，FDG摄取常用SUV评估 PDF-PET的SUV值可用于区分惰性和侵袭性NHL，侵袭性NHL的摄取高于惰性NHL1 一项回顾性分析报道33例经组织学证实转化的NHL患者，活检部位的SUV值为3-38(中位值:12)，55%的患者活检部位SUV值大于10，48%的患者SUV值>132 另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的28例惰性淋巴瘤，对于SUVmax≥14的患者，PET-CT检测的特异性为93.9%，敏感性为95.3%3 PET-CT的作用 对于倾向于局限性病变的患者，PET扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化 PET不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有异常高FDG亲和性，那么这些部位最有可能发生了转化 t-FL的临床诊断 转化型FL的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实，但符合以下临床特征，也可临床诊断为t-FL t-FL的临床诊断 一项回顾性研究分析了1986-2001年BC Cancer Agency Lymphoid Cancer Database的600例新诊断的FL患者以评估患者发生的风险，患者通过活检确诊转化，如果活检不可行，则临床诊断转化 中位随访111个月，170例(28%)患者诊断为转化，中位至转化时间为40个月，其中107例病理活检诊断，63例患者临床诊断，患者生存情况相似 t-FL的高危因素 FLIPI以及IPI高评分是FL转化的可靠预测指标，FLIPI以及IPI评分系统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及LDH1 t-FL的预后 虽然FL的病程可长达10年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳，大多研究报道转化后的中位生存在2.5-2年，且初始治疗后达CR的患者生存优于未达CR的患者 其他与FL患者后OS更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好，LDH正常，无B症状，转化前未经治疗，复发次数少 T-FL的治疗 关于转化型FL的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的治疗方案，主要的治疗方法包括： 含利妥昔单抗的免疫化疗方案 显著改善局限期t-FL患者生存 局限期FL患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者PFS和OS T-FL患者接受R-CHOP治疗总生存 与单纯DLBCL患者相似 发生转化的FL患者接受R-CHOP治疗与单纯DLBCL患者接受R-CHOP治疗的OS相似 放射免疫治疗 放射免疫疗法(RIT)指放射性同位素131I 托西莫单抗(Bexxar）或90Y 替伊莫单抗(Zevalin)与单克隆抗体结合的治疗手段，且耐受性良好，有望在转化型FL中应用 对于转化型FL患者，RIT治疗后39%-71%的患者达到缓解，最多50%的患者可以达到CR 新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂 由于临床研究中都排除了转化型FL患者，因此这一领域新药研究数据较少 有2期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗转化型FL患者ORR达57％，中位缓解持续时间超过1年，中位PFS为7.7个月2 其他新靶点的抑制剂，如Aurora A激酶抑制剂(alisertib)，BTK抑制剂(ibrutinib)，PI3Kδ抑制剂(idelalisib)以及BCL2抑制剂(GDC-0199/ABT199)，目前正在惰性和侵袭性淋巴瘤患者进行研究，是转化型FL患者潜在的治疗药物 PD-1是B7受体家族中的一员，作为免疫检查点调节剂；一项临床研究评估Pidilizumab(一种抗PD-1的单克隆抗体) 在DLBCL患者ASCT后使用的疗效，患者包含了转化型FL患者3 NCCN指南对转化为DLBCL的治疗方案推荐 中国FL诊断与治疗指南对t-FL治疗的推荐 目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案 FL“Watch and Wait” 策略的演变及未来趋势及疑惑 低肿瘤负荷无症状FL患者的定义 目前，主要根据GELF肿瘤负荷标准定义低肿瘤负荷无症状FL患者：不包括以下其中任何一条的未经治疗的FL患者1 低肿瘤负荷无症状FL患者的治疗策略 “Watch and Wait”策略的演变 “Watch and Wait”策略的提出 为了分析无症状惰性NHL患者是否需要初始治疗，一项回顾性研究分析了Stanford医学中心的2组患者：延迟治疗组(n=44)，无症状患者未接受初始治疗以及初始治疗组(n=112)，参加前瞻性的随机临床研究的初治患者 “Watch and Wait”策略的提出 一项回顾性研究评估1963年-1984年83例晚期低度恶性NHL患者无初始治疗的生存 中位随访50个月，5年生存率为82%，10年生存率为73%，中位生存时间为11年；51例患者由于疾病进展需要接受初始治疗，中位至治疗初始时间为3年 “Watch and Wait”策略的演变 “Watch and Wait” vs 化疗 vs 干扰素 一项开放III期随机研究入组193例患者比较延迟治疗直至临床出现进展，立即口服烷化剂治疗或生物反应调节剂治疗(干扰素α)三种治疗策略治疗低肿瘤负荷的FL患者的疗效 中位随访45个月，三种治疗策略FFT、FFTF相似，5年OS率也相似 “Watch and Wait” vs 化疗 一项多中心随机对照研究入组309例无症状的晚期低肿瘤负荷NHL患者(66%为FL I-III级)比较立即苯丁酸氮芥治疗(n=158)与观察直至临床进展后使用苯丁酸氮芥(n=151)治疗的疗效 中位随访16年，两组患者OS与CCS无显著差异 观察组10年随访时19例患者生存且未接受化疗，10年无需接受放疗的患者比例为19%(>70岁患者为40%) “Watch and Wait”策略的演变 利妥昔单抗时代对“Watch and Wait”的挑战 基于目前的数据，是否需要改变“Watch and Wait”这一治疗模式？ Ardeshna et al的研究中随访时间较短，早期利妥昔单抗干预的长期结果还未知，研究中1个组涉及到早期治疗的开始，所选择的终点还是颇具争议 需要长期随访来评估利妥昔单抗早期治疗是否会损害后续免疫化疗缓解 需要改变“Watch and Wait”治疗策略的主要理由：患者需要克服由于身患恶性肿瘤但未接受治疗而产生的焦虑，由此“Watch and wait”常被称为“ watch and worry” 利妥昔单抗时代，早期干预治疗患者居多 一项入组2728例新诊断的美国FL患者的大型前瞻性观察性研究评估了单克隆抗体治疗时代FL初始治疗的方案 1815例III-IV期FL患者中，初始采取观察的患者仅14.5%，大部分患者采取早期干预治疗，其中60%采用R-CHOP 利妥昔单抗时代 “Watch and Wait”的优劣势 利妥昔单抗作为无症状晚期FL患者的初始治疗 仍有疑惑 F2：W&W vs 利妥昔单抗治疗低肿瘤负荷FL 一项入组F2研究中120例初始采用W&W的FL患者的研究评估了W&W方案的治疗结果 中位随访64个月，54例患者接受了治疗，W&W组患者4年FFTF与另外242例预后良好的接受含利妥昔单抗初始治疗患者相似 (79% vs 69%，P=0.103)，5年OS也相似 (87% vs 88%) 一项以人群为基础的回顾性研究入组LYFO注册中心的286例晚期FL患者评估初始Watch and wait方案的预后 中位随访56.5个月，W&W患者较非W&W患者显著更长(5y-OS：89% vs 82%，P=0.02)，中位PFS为33个月，16%患者发生组织学转化 小结 目前，Watch and Wait仍是无症状低肿瘤负荷FL患者的优选方案 随着对FL生物学的深入研究，很有可能发现生物标志物以区分疾病快速进展与疾病更为惰性患者 将来新的、更具特异性的抗淋巴瘤治疗极有可能改变这一治疗策略 美罗华®简明产品信息 美罗华®简明产品信息 谢 谢 !
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