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简介
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帕 金 森 病 (Parkinson’s disease)
山东中医药大学第二附属医院
贺 燕
Tel：13465410106
帕金森病的概念
帕金森病(Parkinson’s disease， PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。
本病由Parkinson(1817)首先描述。
AN
ESSAY
ON THE
SHAKING PALSY
CHAPTER I
DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES
SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.)
帕金森病的临床特点
主要表现：
静止性震颤
运动迟缓
肌强直
姿势步态异常
流行病学
PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大
是一种常见的中老年人神经系统变性疾病
病因及发病机制
本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinson's disease)。
发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：
病因及发病机制
1．年龄老化
黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。
但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。
病因及发病机制
2．环境因素
80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1， 2， 3， 6-四氢吡啶(MPTP)
给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一
病因及发病机制
3．遗传因素
PD在一些家族中呈聚集现象
约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传
细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一
少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关
病理
主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失
出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少
病理改变
病理
病理特点
总之，典型病理特点是：
进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)
路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积
病理改变
病理生理基础
黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~ 99%)
该生化异常与临床症状严重程度成正比
生化病理
脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路
左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓
该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)
再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA
DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞
生化病理
黑质中DA最后被
MAO(神经元内)
COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)
分解成高香草酸(HVA)
帕金森病—生化病理
多巴胺的合成和代谢
生化病理-基底节的神经生化解剖简图
生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学
生化病理
瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一
他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制
临床表现-- 一般特点
多在60岁后发病，偶有20多岁发病者
起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧
临床表现-- 一般特点
症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)
25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见
主要临床表现
主要症状
静止性震颤
肌强直
运动迟缓
姿势步态异常
初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)
临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor)
拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失
常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累
临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor)
少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤
部分患者可合并姿势性震颤
临床表现-- 2．肌强直(rigidity)
肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)
若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致
临床表现-- 2．肌强直(rigidity)
肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别
被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征
后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
临床表现-- 4．姿势步态异常
站--屈曲体姿
行--步态异常
转弯--平衡障碍
早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失
临床表现-- 4．姿势步态异常
临床表现-- 4．姿势步态异常
临床表现—5.非运动症状
辅助检查
血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见
高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低
DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变
PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低
帕金森病临床诊断标准
存在下列至少2个主征：
静止性震颤
运动迟缓
齿轮样肌强直
姿势反射障碍
但至少包括前2项其中之一
帕金森病临床诊断标准
无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等
无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩
症状不对称，左旋多巴治疗有效
鉴别诊断--- 1.特发性震颤
特征是姿势性或运动性震颤
发病年龄早
饮酒或服心得安后震颤显著减轻
无肌强直和运动迟缓
1/3患者有家族史
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征：
出现早且迅速进展的痴呆、幻觉
帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍
可有肌阵挛
对左旋多巴反应不佳
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(2) 肝豆状核变性
发病年龄小，常有其他类型不自主运动
有肝脏损害
角膜K-F环
血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加
Wilson病的病理改变
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(3) 亨廷顿舞蹈病
主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动
家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别
遗传学检查可以确诊
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统
表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状
根据主要症状分为：
①纹状体黑质变性(SND)
②Shy-Drager综合征(SDS)
③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
鉴别诊断--- 2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
①纹状体黑质变性(SND)
累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见
兼有锥体系、小脑、自主神经症状
运动迟缓、肌强直及震颤不明显
左旋多巴疗效差
鉴别诊断--- 2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
②Shy-Drager综合征(SDS)
自主神经症状最突出
直立性低血压
性功能障碍和排尿障碍
鉴别诊断--- 2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
小脑及锥体系症状最突出
MRI显示小脑和橄榄体萎缩
帕金森病诊断的错误率
从尸解中发现的错误率约有15%
从Jankovic研究中发现长期随访的临床错误率约为24%左右
帕金森病严重程度评定 —目前缺乏客观的生化和仪器指标
Hoehn and Yahr分级
UPDRS
Hoehn and Yahr分级
1 期 单侧受累
1.5期 单侧加躯干受累
2 期 双侧受累，无平衡障碍
2.5期 轻度双侧受累，后拉试验可恢复
3 期 双侧受累，姿势不稳，独立生活
4 期 严重残疾，仍可独立行走或站立
5 期 无帮助时只能坐轮椅或卧床
UPDRS评分
第一分量表：精神活动、行为和情感障碍评分
第二分量表：日常生活能力评分
第三分量表：运动功能
第四分量表：治疗的并发症
第五分量表：Hoehn and Yahr分级
第六分量表：改良的Schwab England评分
治疗目的
缓解症状和减少残疾
避免，推迟或减轻由药物治疗所带来的并发症或不良反应
减缓或阻断神经变性过程-神经保护性治疗
帕金森病治疗方法
药物治疗 外科治疗
抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑）
促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS）
左旋多巴类制剂 干细胞治疗
B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗
儿茶酚胺氧位甲基转
移酶抑制剂(COMTI)
脑保护剂
抗胆碱能药物
1967年首先使用
作用：对早期以震颤为主的病人有效
药物：安坦（1-2mg tid)
机制：乙酰胆碱抑制剂
副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状 、尿潴留、青光眼等。
禁忌：>65岁/有认知功能障碍/以强直为主者
金刚烷胺（Amantadine)
加强突触前合成
激动D1受体，释放DA
减少DA的重吸收
抗胆碱能作用
与左旋多巴有协同作用
弱兴奋性氨基酸受体阻断剂
见效快，药效衰退也快
用于早期或较轻的病例
单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用
用法：100mg bid-tid
副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿， 精神异常
左旋多巴制剂
金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物
机制：补充外源性多巴胺前体
作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。
左旋多巴制剂
药物：
左旋多巴+苄丝肼：美多巴，美多巴快
左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁
治疗原则
小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效
饭前或饭后1小时以后服用
药物副作用
短期
恶心， 呕吐
便秘
心律失常， 体位性低血压
失眠， 不安等精神症状
长期 运动波动和运动异常
多巴胺受体激动剂
作用： 对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。
机制：直接作用突触后多巴胺受体。
使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。
副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。
多巴胺受体激动剂
溴隐亭
作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用 ，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。
副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状
协良行 (Celance) 培高利特甲碳酸盐
作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 （以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。
副作用：与溴隐亭相似 ，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。
泰舒达缓释片(Trastal)
作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活
用法：单用-减轻震颤、运动减少，合用与左旋多巴合用，疗效显著
用量：单用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片
效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用
副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降
森福罗 （Pramipexole ）
●激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。
最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：3×0.125→3×0.25→3×0.5
单胺氧化酶B抑制剂
作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。
机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。
使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；
5-10mg，两次/日。
副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。
儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂
作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；
机制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；
适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；
药物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制剂；
左旋多巴和存活率
流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值
自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从<10年到平均20年)
您将如何选择？
延迟使用左旋多巴可能的不利
较差的生活质量
活动能力下降(因跌倒和受伤)
较早失去工作能力
可能增加死亡率
药物反应及疗效减低
左旋多巴与药物引起的并发症
药物治疗并发症分类
运动症状波动 (Motor Fluctuations)
剂末效应(Wearing-off)：疗效减退
“开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动
僵住(Freezing)
运动症状波动发生机制
非运动症状的处理
抑郁及焦虑
5-羟色胺再摄取抑制剂：赛乐特 喜普妙等
精神症状
药物因素
氯氮平 注意粒细胞减少
奥氮平
体位性低血压 米多君
手术适应症 1. 原发性PD 2. 服用左旋多巴曾经有良好疗效 3. 出现疗效减退或副作用大 4. 疾病已影响正常工作和生活 5. 无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩 手术的方法 1. 苍白球腹后部切开术 丘脑切开术 2. 深部脑刺激（DBS）
脑深部电刺激（DBS）治疗
效果：对震颤改善最有效
三个靶点：
1. 丘脑底核（STN）
2. 苍白球内侧核（GPI）
3. 丘脑腹中间核（VIM）
对DBS效果良好的运动症状
剂末运动不能、剂末现象
不可预测的关期
开关现象
对多巴治疗有反应的冻结现象
异动症
对药物治疗没有反应的典型帕金森震颤
对DBS效果不确切的症状
药物达峰值浓度时，出现肌张力不全样异动
对左旋多巴没有反应的吞咽困难
对左旋多巴没有反应的构音困难
非运动症状
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