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简介
这是一个关于恶性黑色素瘤病因PPT，主要介绍了恶性黑色素瘤发病情况和病因学、临床分期与预后、血清学检测、手术和活检、术后辅助治疗、晚期恶黑治疗等内容。恶性黑色素瘤好发于白色人种，澳大利亚的QueenS-Land是世界上著名的恶性黑色素瘤高发地区。中国恶性黑色素瘤的发病率不高，但由于医生及病人对其严重性认识不足，一般在就诊时往往已为时太晚，治疗效果极不满意。该病好发于30～60岁，罕见的幼年性恶性黑色素瘤Spity报道了13例，年龄为1.5～12岁。年龄小者一般其恶性程度较低，手术切除后预后较好。在发病性别上几乎无差别，唯病灶部位与性别有关，发生在躯干者以男性居多，发生在肢体者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多见于老年妇女，欢迎点击下载恶性黑色素瘤病因PPT哦。
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恶性黑色素瘤 2012年进修生讲课
恶性黑色素瘤
1发病情况和病因学
2临床分期与预后
3血清学检测
4手术和活检
5术后辅助治疗
6晚期恶黑治疗
发病部位
皮肤是最常见发生部位
此外眼睛、胃 肠、鼻腔、乳腺、颅内、阴道
膀胱也有报道。
美国发病情况
1995年32100人患恶黑；
1996年为38300；
1998年为41000;
2008年为62480；死亡8420.
2010年68310例，死亡8700例。
2005年，美国本土人群会有1/55的机会患上恶黑
发病情况
白种人极易患病，每6-10年发病率增加1倍
欧美白人年发病率为10—15/10万
黑人为0.5/10万
日本人为1—2/10万
中国人为0 .8/10万
病因学
恶黑的病因是多种因素的共同作用结果
遗传因素:家族遗传倾向。（新近文献强调）
紫外线在发病中起到重要作用;
先前存在的发育不良痣;
既往黑色素瘤史；
外伤;
内分泌;
化学致癌物;
免疫缺陷也有相关性。
日晒与恶黑发病关系
日晒是发病理由
1发病率与肤色成反比；
2居住越靠近赤道越容易发病；
3某些恶黑常常发生在日光照射部位；
不支持的理由
1某些恶黑发生在日光不易照射的部位；
2大多数患者年纪较轻，日晒时间短；
3某些城市居民白领阶层比户外蓝领更易患病。
临床表现
皮肤的恶黑比较容易诊断
黑痣增大、 颜色变化、 发痒灼痛、 破溃应考虑恶变，尤其手足头面部易摩擦外伤部位
AJCC提出早期恶黑诊断依据即abcd四条：
a 皮损不对称；b 边界不规则；
c 颜色混杂；d 直径>6mm。
最重要的一点是变化。
临床分期与预后
原发病变预后特征
1.肿瘤的厚度是ⅠⅡ期最重要的因素.
厚度<1 mm 10年死亡率约20%，
厚度<2 mm 10年死亡率约40%，
厚度<4 mm 10年死亡率约60%，
厚度<6 mm 10年死亡率约75%。
2.侵袭层次与生存期成反比。
3.溃疡型预后差，ⅠⅡ期伴有溃疡10年生存50%，而不伴有溃疡者10年生存79%。
区域淋巴结转移与预后
一旦伴有区域淋巴结转移，则原发病变因素对预后作用就很微小，转移淋巴结的数量与预后直接相关。
1个淋巴结组3年生存70%，10年生存40%；
2个淋巴结组3年生存26%;
2个以上淋巴结组10年生存15%。
远处转移与预后
对于Ⅳ期恶黑的预后因素包括
1 转移部位的数量； 2 缓解期的长短；3 是否内脏转移
皮肤皮下转移最常见，占59%，平均生存期7个月；
肺转移占36%，孤立肺转移平均生存11个月；
肝脑骨转移2——6个月 ，1年生存8——10%。
转移部位数量：1处转移平均生存7个月，
2处 转移平均生存4个月，
3处转移2个月。
是否化疗对预后影响不大。
Survival in Metastatic Melanoma
恶黑的复发
恶黑的特征性临床表现，即使在初诊后10年以上仍有可能复发死亡。
约20——25%的恶黑患者 在初诊后10年复发，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的随访复诊。
恶性黑色素瘤的血清学指标
血清学指标：LDH
LDH: 报道在肝转移患者升高。对II期患者敏感性和特异性为95%/83%；对III期患者敏感性和特异性87% /57% 。ＬＤＨ的升高与疾病晚期（肝转移）和生存下降明显相关。
恶性黑色素瘤的血清学指标
血清学指标： S100B.
S100B. 是目前研究最多的指标。
S100B最初是在１９８０年在恶黑的细胞系中发现。很快应用于免疫组化的病理检测。
１９９５年发现血清的S100。评价了１２６例恶黑患者的血清S100B，阳性率对于 I/II期， III 期和 IV 期的患者分别为1.3%， 8.7% 和73.9% 。
恶性黑色素瘤的血清学指标
血清学指标： S100B.
此后一项关于６４３例患者分析， S100B血清浓度与生存强烈相关(P<0.001). 。 S100B >0.6 μg/l (P<0.001)导致５倍的死亡风险。其他研究发现， S100B的浓度变化，与疗效和疾病进程同样相关。
４１２例恶黑的１３３９份血清检测显示， I/II 与 III， I/II 与 IV ， III 与 IV (P<0.001) Ｓ１００Ｂ显著差异(P<0.001) 。 S100B <0.2 μg/l 的患者生存显著长于S100B (≥0.2 μg/l);
瑞士和德国的治疗指南，推荐>1 mm 病灶的患者 3–6 月检查S100B血清指标。
恶性黑色素瘤的血清学指标
Melanoma-inhibiting activity. (MIA)
MIA （11 kDa）1990年发现 在恶黑细胞强烈表达，但在良性皮肤黑色素细胞无表达。
血清内MIA浓度对 I and II 期恶黑为13% 和 23% ，对 III or IV 的恶黑为 100% 。
德国的一项 326例患者的 >830 份血清的 研究显示， MIA 〉9.8 ng/ml 血清浓度，在 I/II期患者为5.6% ；III / IV期为 60% 和 89.5%
手术治疗
活检：怀疑的病变，应做切除活检，边缘1-3mm.应禁忌作刮除活检，切除标本应包括皮下组织在内的全层肿瘤组织，以便于分期。
目前手术治疗仍是最主要的治疗手段
手术范围：
1 原位恶黑，无侵袭力不转移，但可以原位复发，
手术皮缘0.5——1厘米。
2 薄的恶黑〈1 mm，皮缘大小对局部复发危险性和生存率影响不大，一般确定为皮缘1厘米切除。
3 中厚的恶黑（1——4 mm）切除皮缘2厘米。
4 对于大于4 mm的厚恶黑局部复发10——20%，尚不能确定皮缘切除范围。
选择性淋巴结清扫术
术后辅助治疗
高危的Ⅱ Ⅲ期恶黑辅助治疗
1 放疗：辅助性放疗对淋巴结阳性的患者单独应用或术后辅助治疗能够取得85%以上的局部控制率，特别是头颈部病变的放疗更有其独到的优势。
2辅助性全身治疗：恶黑的术后辅助性化疗（达卡巴嗪，亚硝脲，各种联合化疗，+免疫治疗）多项随机临床研究未能显示增加疗效提高生存。
辅助治疗
干扰素的术后辅助治疗：
ECOG完成的对 Ⅱb Ⅲ期患者术后应用大剂量IFN_α2b作为辅助治疗的临床研究，
第一个月 IFN_α2b2000万IU/m2d ，静脉给药，每周5天;随后11个月，IFN_α2b 1000万IU/m2d，皮下注射，每周3次。
结果：280例可评价病例，5年生存率从30%提高47%，5年无病生存率从26%提高到37%。这项研究结果，促使FDA批准IFN为高危恶黑的术后辅助治疗。
该方案付反应大，主要为流感样症状，肝功能损害，血常规异常，精神异常。
ADJUVANT INTERFERON ALFA-2A TREATMENT IN RESECTED PRIMARY STAGE II CUTANEOUS MELANOMA -----AUSTRIAN MALIGNANT MELANOMA COOPERATIVE GROUP.
311 例恶性黑色素瘤患者，病灶 > or = 1.5 mm
随机
IFNalpha2a (n = 154) ：3 mIU/每日 ，皮下注射，3周 。维持治疗， 3 mIU/，每周3次，持续一年。
观察 (n = 157).
结果：DFS治疗组优于观察组（P=0.02）
Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma.
方法：
674 例根治切除的IIB 和 III 皮肤恶黑。
随机Ａ：interferon alfa-2a ３次／周／２年
Ｂ：观察。
结果：全组５年OS 和 RFS 分别是 44% 和32%
Ａ：Interferon治疗组 VS Ｂ：观察组的OS ( [OR]， 0.94; P =0.6; );RFS没有显著差异 ( OR， 0.91; P =0.3;).
亚组分析，分期、年龄、性别未显示生存差异。
Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991， a randomised phase III trial
1256 例术后的 III期恶黑
随机 A 观察组(n=629)
或B interferon alfa-2b (n=627) 6 μg/kg 每周， 8 周后 3 μg/kg 每周维持 5 years.
中位治疗时间 12 个 月。3·8 (3·2—4·2) 年后，治疗组328例 ，观察组 368 例复发。 (HR 0·82， p=0·01); 4年的RFS治疗组 45·6% ，观察组 38·9% 。 OS无差异。
结论： interferon alfa-2b 辅助治疗对于III期恶黑RFS有显著意义。
Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a randomised trial
方法：
23个中心的444 例患者，淋巴结转移，接受淋巴结清扫术
随机给与：A：3 MU interferon alpha-2a /3次/周/3年
B：观察
结果： 5-year DFS：
A 手术+ interferon alpha-2a 27.5%
B：手术+观察28.4% (p=0.50).
结论：对淋巴结转移阳性的恶黑，术后interferon 3年治疗 没有提高DFS和ＯＳ。
Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial.
方法：
1388例恶黑术后分期为stage IIb/stage III.病灶> or = 4 mm
随机分为： interferon alfa 2b 13-months (n=553) ：
interferon alfa 25 months (n=556)
observation (n=279).
interferon alfa 2b给药： 10 million units X5d/wX4w ，后续10 MU X3d/w，持续2年。
.
4.5 年随访，相比观察组：
25-month interferon 组显示 DMFI（无远地转移间期）增加 7.2% (HR 0.83， ) ；OS增加 5.4%
13-month interferon 组 DMFI（无远地转移间期）增加 3.2%
结论： interferon alfa 2b 长期应用方案，没有有效延长疾病复发。不宜推荐术后治疗。
晚期恶黑的治疗
晚期黑色素瘤最常见的转移部位是皮肤皮下组织和淋巴结，占59%，其次是肺占36%，此外还有肝骨脑等，一般发生皮肤皮下组织和淋巴结转移的中位生存7个月，肝脑骨转移生存2-6个月。
四期恶黑中位生存7.5个月，5年生存率6%。
晚期恶黑的治疗
手术和放疗对于一些转移病例可以起到姑息和局部控制作用。
化疗和生物治疗
化疗
DTIC
一直是单药化疗最有效的药物RR20%
一项Ⅲ期临床研究显示：
单药DTIC 580例，5%CR，其中31%无病存活6年。推荐剂量850—1000mg/m2每 3—4周1次。
亚硝脲类（BCNU CCNU）疗效10—20%血液学毒性大。
顺铂和卡铂也是有效的化疗药物。
IFN ，IL-2 属于生物反应调节剂，单药有效率15%，20%。
《Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview.》
Dacarbazine (DTIC) 是FDA唯一批准的单药治疗恶黑的药物。RR 20% ，疾病缓解时间 为 5 至 6 月，CR 5%. 联合其他药物如PDD的RR可达到40%， 但是多项联合方案的生存没有超越单药。30年来对晚期MM的治疗，没有生存期的更大超越。
联合化疗
联合化疗主要包括2药或3药联合治疗
DTIC+VLB+PDD
DTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%--32%，中位生存<10个月，缓解期〈6个月。
似乎不比单药DTIC更优 .
化疗联合他莫西氛曾有报道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是经多中心验证，单药他莫昔芬没有抗恶黑疗效，联合化疗加或不加他莫昔芬相同20%和21%。
常见化疗方案
1 BCNU+PDD+DTIC+TAM
BCNU 150mg/m2 d1， PDD25mg/m2 d1-3，
DTIC 220mg/m2d1-3 TAM10mgBid 3周重复
2 PDD+IL_2+IFN- α2b
PDD100mg/m2d1， IL_2 1800万iu civd3-6，17-21
IFN- α2b 900万iu/m2sc 3次/周。4周重复。
3 PDD+VLB+DTIC+IL2+IFN
PDD20mg/m2 d1-4， VLB1.6mg/m2d1-4，
DTIC 800mg/m2d1.IL_2 900万iu/m2civ d1-4，
IFN- α500万iusc d1_5.7.9.11.13. 3周重复。
4 DTIC+IL_2+IFN
DTIC 750mg/m2d1， IL_2 900万iuscd1-4
4周重复
Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma
305 例患者随机 :
A组： temozolomide 口服 200 mg/m2/d for 5 days/28 d
B组： DTIC (IV) 250 mg/m2/d for 5 days/21 /d.
Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma
.
Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma
结论
Temozolomide 与DTIC证实在晚期恶性黑色素瘤治疗中，疗效和缓解时间相当。
Dacarbazine， Cisplatin， and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)
Dacarbazine， Cisplatin， and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)
结果
共有363 例晚期恶性黑色素瘤患者入组
MST 两组均为 9 个 月
2年生存率 arms A 12.9%
arms B 17.6% (P = 0.32)
结论
原有生物化疗方案增加 IL-2 后，没有疗效和生存的延长。
Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma
Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma
RR to dacarbazine was 10.2%
RR to Dartmouth regimen was 18.5%
(P = 0.09).
MST was 7 months;
There was no difference in survival time between the two treatment arms
Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma
结论：
Dartmouth 相比Dacarbazine方案仅仅在近期疗效略有增加，但生存无差别。Dacarbazine 仍是 IV恶黑的标准治疗。
Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial
CVD regimen
dacarbazine (days 1、 22)
cisplatin (days 1 to 4 and 22 to 25)
vinblastine (days 1 to 4 and 22 to 25).
Biochemotherapy regimen
CVD （ vinblastine reduced 25% ）
interleukin-2：24-hour continuous ivgtt(on days 5 to 8， 17 to 20， and 26 to 29)
interferon alfa-2b : subcutaneous injection (on days 5 to 9， 17 to 21， and 26 to 30).
Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial
Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized， Phase III， Multicenter Study
Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized， Phase III， Multicenter Study
Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized， Phase III， Multicenter Study
Temozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized， Phase III， Multicenter Study
结论
在晚期恶黑的治疗中， TMZ + IFN- 相比 TMZ 单药缓解率有显著提高， 但是没有转化为生存优势。
靶向治疗
Anti-CTLA4 antibodies
- Ipilimumab
- Tremelimumab
Targeted therapies
- Kinase inhibitors
PLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor)
Imatinib (c-Kit inhibitor)
Other
- Other targeted inhibitors
Final results of E2603: A double-blind， randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.
Sorafenib 是 RAF/ VEGFR tyrosine kinases抑制
剂。 BRAF 突变在 恶性黑色素瘤发生率60%。
方法:
A组：carboplatin (C ）AUC 6 IV q 21d
paclitaxel (P) 225 mg/m2 IV q21d
sorafenib (S) 400 mg BID days 2-19 / 21d
B组：carboplatin (C ）/ paclitaxel (P) /placbo
Final results of E2603: A double-blind， randomized phase III trial comparing carboplatin (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma.
A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).
方法：
初治的晚期恶性黑色素瘤94例
Arm A 43 例：TMZ(200 mg/m2 on days 1-5) +BEV (10mg/kg IV days 1 and 15 ) every 28 days
Arm B 51 例：
CBDCA (AUC6; day 1)， nab-P (100mg/m2 days 1， 8 and 15)， + BEV (10mg/kg on days 1 and 15) every 28 days
A randomized phase II trial of temozolomide (TMZ) and bevacizumab (BEV) or nab-paclitaxel (nab-P)/carboplatin (CBDCA) and bevacizumab (BEV) in patients with unresectable stage IV metastatic melanoma: (N0775).
结果：
（2008-8至2010-12)
Arm A: PFS 6 m rate 31.2% ; PFS 3.8 months OS 12.2 months.
Arm B: PFS 6 m rate 54.9% ; PFS 6.6 months 0S 15.4 months.
结论：
两组治疗耐受性好。 Arm B组疗效更优。正在进行3期临床研究。
Inhibition of mutated， activated BRAF in metastatic melanoma.
PLX4032 (RG7204)是针对突变的 BRAF口服抑制剂，选择性的抑制
具有BRAFV600E kinase突变的恶性黑色素瘤。
PLX4032 每日２次口服给药。推荐 phase Ⅱ期的剂量 为960 mg
/２次／日。随剂量增加，出现 Ⅱ或Ⅲ度皮疹和乏力。
结果：疗效
５５例患者（４９例恶黑３２例转移恶黑具有BRAF V600E 突变）
具有V600E BRAF 突变16 例恶黑患者，口服PLX4032 240 mg
２次／日 １例ＣＲ； 10 例ＰＲ
３２例转移的恶黑， 24 例ＰＲ，2 例ＣＲ。 所有患者PFS大于7 m。
Inhibition of mutated， activated BRAF in metastatic melanoma.
结论：
应用PLX4032治疗具有V600E BRAF 突变的晚期恶性黑色素瘤，可获得有效的疾病控制，效果令人振奋。 (by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)
Updated overall survival (OS) results for BRIM-3， a phase III randomized，open-label， multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.
方法： 675 例初治的 Stage IIIC or IV不能手术的恶黑。
应用 4800 BRAF V600 Mutation Test 方法，BRAFV600E mutation 检测阳性的患者入组。
随机 (1:1) vem (960 mg po bid)
DTIC (1000 mg/m2 IV q3w).
中位随访时间 vem 10.5 months
DTIC 8.4 months
死亡 334 例
Updated overall survival (OS) results for BRIM-3， a phase III randomized，open-label， multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated melanoma.
关于vemurafenib评价
2011-8FDA批准（Zelboraf）治疗晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤。
Vemurafenib是恶性黑色素瘤治疗的重大突破。
不良反应突出： 38%治疗者需减量；18%治疗者患皮肤鳞癌、角化棘皮瘤。关节痛发生率21% 。
A Phase III， Randomized， Double-blind， Multicenter Study Comparing Monotherapy with Ipilimumab or gp100 Peptide Vaccine and the Combination in Patients with Previously Treated， Unresectable Stage III or IV Melanoma
Cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)是细胞免疫关卡，下调T细胞活性。 Ipilimumab 是全人源化的单抗（IgG1)，封闭CTLA-4，促进抗肿瘤免疫力。与其他抗原（肿瘤疫苗）和用，增强抗瘤活性。
glycoprotein 100 (gp100)是来源于黑色素瘤蛋白，包括 HLA-A*0201-限制肽的疫苗。
Baseline Characteristics
Overall Survival
Survival Comparison
Summary of Ipilimumab Phase III Data
First randomized phase III trial to show overall survival improvement in metastatic melanoma
Ipilimumab or ipilimumab + gp100 superior to gp100 vaccine alone
Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma
Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma
关于 Ipilimumab评价
Ipilimumab 2011年3月FDA批准治疗晚期恶性黑色素瘤。
Ipilimumab刺激T细胞引发很多免疫相关反应。对潜在自身免疫病的患者，尤其出现严重反应。
研究中， 60 %出现免疫相关反应。10-15%的出现Ⅲ、Ⅳ副反应。腹泻最常见。严重者需要高剂量可的松治疗。7例治疗相关死亡。
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