帕金森病ppt

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帕 金 森 病 (Parkinson’s disease)
帕金森病的概念
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。
本病由Parkinson(1817)首先描述。
AN
ESSAY
ON THE
SHAKING PALSY
CHAPTER I
DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES
SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.)
帕金森病的临床特点
流行病学
PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大
是一种常见的中老年人神经系统变性疾病
病因及发病机制
本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinson's disease)。
发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：
病因及发病机制
1．年龄老化  
    黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。
    但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。
病因及发病机制
2．环境因素  
    80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP)
    给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一
病因及发病机制
3．遗传因素
    PD在一些家族中呈聚集现象
    约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传
    细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一
    少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关
病理
主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失
出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少
病理改变
病理
病理特点
   总之，典型病理特点是：
进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)
路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积
病理改变
病理生理基础
黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~ 99%)
该生化异常与临床症状严重程度成正比
生化病理
脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路
左旋酪氨酸   TH ↓  →L-DOPA   DDC↓  →DA↓
该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)
再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA
DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞
生化病理
   黑质中DA最后被
MAO(神经元内)
COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)
分解成高香草酸(HVA)
帕金森病—生化病理
多巴胺的合成和代谢
生化病理-基底节的神经生化解剖简图
生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学
生化病理
         瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一
         他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制
临床表现-- 一般特点
多在60岁后发病，偶有20多岁发病者
起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧
临床表现-- 一般特点
症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)
25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见
主要临床表现
主要症状
静止性震颤
肌强直
运动迟缓
姿势步态异常
   初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)
临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor)
拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失
常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累
临床表现-- 1．静止性震颤(static tremor)
少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤
部分患者可合并姿势性震颤
临床表现-- 2．肌强直(rigidity)
肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)
若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致
临床表现-- 2．肌强直(rigidity)
肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别
被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征
后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
临床表现-- 3．运动迟缓(bradykinesia)
临床表现-- 4．姿势步态异常
站--屈曲体姿
行--步态异常
转弯--平衡障碍
早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失
临床表现-- 4．姿势步态异常
临床表现-- 4．姿势步态异常
辅助检查
血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见
高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低
DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变
PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低
帕金森病临床诊断标准
存在下列至少2个主征：
静止性震颤
运动迟缓
齿轮样肌强直
姿势反射障碍
但至少包括前2项其中之一
帕金森病临床诊断标准
无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等
无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩
症状不对称，左旋多巴治疗有效
鉴别诊断---  1.特发性震颤
特征是姿势性或运动性震颤
发病年龄早
饮酒或服心得安后震颤显著减轻
无肌强直和运动迟缓
1/3患者有家族史
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征：
出现早且迅速进展的痴呆、幻觉
帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍
可有肌阵挛
对左旋多巴反应不佳
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(2) 肝豆状核变性
发病年龄小，常有其他类型不自主运动
有肝脏损害
角膜K-F环
血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加
Wilson病的病理改变
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(3) 亨廷顿舞蹈病
主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动
家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别
遗传学检查可以确诊
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
 (4) 多系统萎缩(MSA)
主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统
表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状
根据主要症状分为：
    ①纹状体黑质变性(SND)
    ②Shy-Drager综合征(SDS)
    ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
   ①纹状体黑质变性(SND)
累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见
兼有锥体系、小脑、自主神经症状
运动迟缓、肌强直及震颤不明显
左旋多巴疗效差
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
   ②Shy-Drager综合征(SDS)
自主神经症状最突出
直立性低血压
性功能障碍和排尿障碍
鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征
(4) 多系统萎缩(MSA)
   ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
小脑及锥体系症状最突出
MRI显示小脑和橄榄体萎缩
治疗目的
缓解症状和生活残疾
避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应
神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程
药物治疗
PD仍以药物治疗为主
疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动
若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗
药物治疗
原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物
药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用
帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物
   震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：
安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服
副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想
青光眼及前列腺肥大患者禁用
药物治疗--多巴胺的合成和代谢
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
机制：补充外源性多巴胺前体
左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效
药物：
左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、HBS控释剂、美多芭快
左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
治疗原则
从小剂量开始，缓慢递增剂量。
剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物
饭前或后1小时服用
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
剂型 ：
普通剂型：美多芭
控释剂：HBS、息宁(Sinemet)
弥散型制剂或水剂：美多芭快
左旋多巴和存活率
流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值
自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从<10年到平均20年)
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
副作用：
消化道症状
体位性低血压、心律失常
幻觉、焦虑、错乱
剂未现象、开-关现象和异动症等并发症
您将如何选择？
延迟使用左旋多巴可能的不利
较差的生活质量
活动能力下降(因跌倒和受伤)
较早失去工作能力
可能增加死亡率
药物反应及疗效减低
左旋多巴与药物引起的并发症
药物治疗并发症分类
运动症状波动 (Motor Fluctuations)
剂末效应(Wearing-off)：疗效减退
 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动
僵住(Freezing)
运动症状波动发生机制
药物治疗并发症分类
异动症 (Dyskinesia)
关期肌张力不全 (Early-morning dystonia)
峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia)
剂初和剂未期异动症 (Onset and end-of-dose dyskinesia)
异动症的分类
异动症的特征
Priming(诱导)
大剂量短期使用左旋多巴
大剂量短效受体激动剂
一旦发生可持续很长时间
常从下肢开始，发展至上肢、颈部和躯干
常可因紧张、压力、活动及运动诱发
左旋多巴治疗并发症发生机制
病人用药举例
35岁男性，出现左手静止性震颤伴动作慢1年；叔叔年轻时有类似病史。(先用激动剂，再用美多芭，对其应非常敏感)
55岁男性，作家，出现左侧肢体震颤、动作慢2年，近1年右上肢亦出现明显震颤。(应用美多芭)
67岁女性，患PD 3年半，一直使用受体激动剂治疗，有一定的疗效，但近半年出现走路不稳。(可使用美多芭)
病人用药举例
66岁男性，患PD 5年半，一直使用左旋多巴治疗有较好疗效，每日服3次，每次250mg美多芭；但近半年药物有效时间由每次可控制4.5小时减少到3-3.5小时。(应用美多芭缓释剂)
69岁男性，患PD 9年半，曾使用过激动剂，左旋多巴等制剂，治疗有效，现每日服4次息宁，每次250mg；但近2月服药后2~3小时左右出现异动症。(应将缓释剂改为普通制剂)