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简介
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酒精性肝病
概述
由长期过量饮酒引起的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及酒精性肝硬化统称为酒精性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)。
西方国家，ALD约占肝脏疾病的半数以上，而酒精性肝硬化则占肝硬化总数的50～70%。
我国酒精性肝病有迅速增加的趋势。浙江省2000年统计，ALD的人群患病率高达4.34%。
有报道其中酒精性肝硬化高达48.9%，远高于欧美8%和22%及日本31.8%的发病率。
酗酒的人群中10～20%有不同程度的肝硬化。
ALD的防治已成为我国医学领域一个重要课题
一、病因与发病机制
1.酒精的代谢与转化
口服的乙醇以单纯扩散方式由胃（30%）和小肠（70%）迅速吸收;
约90～95%由肝脏代谢，5～10%由肺、肾和皮肤直接排出，少量由肾、肌肉、胃肠道及肺组织氧化。
在肝内，主要由细胞色素P450系统（CYP450 2E）代谢。先由胞质液及线粒体内的乙醇脱氢酶氧化成乙醛，继之由线粒体内乙醛脱氢酶氧化成乙酸，最后乙酸由肝释放入血，在外周组织氧化成二氧化碳和水。
NAD NADH+H+
胞质液、线粒体
（80%）乙醇 乙醛
乙醇脱氢酶
NADPH+H+ NADP + NAD ADH+H+
微粒体MEOS 线粒体
（小部分）乙醇 +O2 H2O+乙醛 乙酸
细胞色素P450 乙醛脱氢酶
NADPH NADP
微粒体
（小量）乙醇 +H2O2 H2O+乙醛
H2O2酶
2. 乙醇、乙醛的肝损作用
改变了氧化型辅酶Ⅰ（NAD）和还原型辅酶Ⅰ（NADH）比值及肝细胞内氧化还原状态，致三羧酸循环受抑；
引起肝内甘油三酯堆积；
抑制蛋白质合成与分泌，刺激胶原合成；
亦可增加二甲基亚硝胺等致癌物的作用，促进肝炎病毒引发的致肝癌作用。
②. 引发自由基、脂质过氧化损害
乙醇代谢过程中直接生成大量的活性氧基团
乙醛和P450酶系及谷胱甘肽结合，影响自由基清除
肝内氧自由基过剩 膜磷酯脂质过氧化反应 破坏生物膜的流动性、通透性和完整性，影响细胞各种生理功能。
生成的过氧化脂质进一步破坏蛋白质，核酸等大分子，改变酶的功能，引起细胞各种功能障碍
脂质过氧化与大鼠酒精性肝病肝纤维化关系
周数 分组 胶原面积 MDA SOD r
（%） （nmol/100mg) (NU/mg)
4 正常组 4.64±0.73 16 ±7 84 ±2
实验组 7.12±0.51 * 32 ±3 * 118 ±5 * 0.8272
8 正常组 4.82±0.50 15 ±8 86 ±7
实验组 12.33±1.66 36 ±4 92 ±10 0.7457
12 正常组 4.76±0.49 17 ±6 89 ±6
实验组 19.24±2.47 62 ±2 71 ±9 * 0.8073
r值 MDA与胶原含量相关系数；
与正常组比较，* p<0.05， p<0.01
（崔 魏，2001，辽宁医学杂志）
③. 乙醛刺激肝胶原合成 抑制微管的聚合，影响细胞内蛋白的转运和分泌。增加胶原合成，促进肝纤维化。
④. 诱发免疫反应和细胞因子的异常作用。
乙醛和肝蛋白或酶结合，形成乙醛加成物，诱导与细胞膜结合的抗体生成，当补体与含有免疫复合物的乙醛复合物结合时产生广泛性肝细胞损害。
乙醇代谢产生的过氧化脂质可诱导炎性细胞侵润，激活Kupffer细胞和肝星形细胞，产生IL-1、IL-6、TNF-α及TGF-β、PDGF和FGF，参与炎症、再生与纤维形成，最终导致肝硬化的发生。
3.影响酒精性肝病形在的因素
①. 积累饮酒量：
研究表明，每日饮酒量和持续酒时间与ALD肝损伤程度密切相关。
每日饮酒80~150g，连续5年即可造成肝损害，持续20年以上可形成肝硬化。
每日饮酒量》200g，22年后约50%嗜酒者发生肝硬化。
最近我国的资料表明，累积饮酒量》1000×365g者常可导致肝硬化发生。
限制酒精的供应量，可使肝硬化的死亡率下降50%。
②性别和年龄
ALD发病的高峰年龄为40~55岁，男女之比为2：1。
女性通常较男性更易发生酒精性肝损害，女性导致肝硬化发生的酒精量和限度比男性低，摄入等量酒精的女性较男性易发展为肝硬化。
酒精敏感的性别差别主要机制是：由于50岁以下的女性胃的乙醇脱氢酶活性较低，经胃代谢的酒精较少，因而饮酒后血中乙醇浓度更高，使女性对酒精损害的敏感性增高。
随着年龄的增长，男性胃乙醇脱氢酶活性减低，故老年女性胃乙醇脱氢酶活性与同龄男性相似或更高。
此外雌激素以及其它与性别有关的生物化学差异。
③. 遗传因素： 酒精中毒有遗传敏感性，属多基因性疾病。有研究显示：酒精相关终末器管损害（包括肝硬化）的患者与配对对照者相比，ADH3等位基因频率不同。 此外器官损害的易感性可能与主要的乙醇代谢酶乙醇脱氢酶的同工酶有关。
④. 营养因素：
酗酒可影响进食及营养吸收，导致营养不良，而后者又可促发酒精的副作用。
慢性稳定性肝硬化患者的体内蛋白缺乏，并且蛋白质缺乏与肝病的严重程度有关。
大鼠同时饲予酒精+营养丰富饲料，并不能引起 肝硬化。
⑤病毒性肝炎
HBV和HCV与酒精性肝病的发生、发展密切相关。
酒精中毒常与乙型或丙型病毒性肝炎相伴随。
酒精性肝损伤增加机体对HBV和HCV的易感性，而慢性病毒性肝炎患者对乙醇又更加敏感。
最近我国的研究资料表明，ALD并发肝炎感染者约占30%（55/182），而在累积饮酒量小于1000×365g组，并发肝炎病毒感染者肝硬化发生率是未并发者的9倍。
日本报道ALD并发HBV感染率高，且肝硬化发生的平均年龄也《单纯ALD患者，提示HBV感染加速酗酒者肝病发展。
病因
类型 例数
酒精（%） 酒精 酒精
+HCV （%） +HBV （%）
酒精性脂肪肝 820 84 15 1
酒精性肝炎 318 77 20 3
酒精性纤维化 300 74 11 15
酒精性肝硬化 1141 51 44 5
肝细胞肝癌 981 32 59 9
合计 3854 61 33 6
二、病理学特点 ALD病理改变常是两种或两种以上同时并存，有个体差异。
1. 酒精性脂肪肝 由于三羧酸循环受抑制，线粒体脂酸氧化受阻，载脂蛋白缺乏，极低密度脂蛋白分泌障碍，使甘油三酯沉积于肝而形成脂肪肝，是ALD中最常见的类型。常见肝肿大，肝细胞内有大泡性脂肪浸润。胞核偏边，有融合的脂囊形成。偶见毛细胆管淤胆。
3. 酒精性肝纤维化 乙醛、自由基及肽类生长因子如TGF-β、PDGF和TNF-α等均可激活储脂细胞合成胶原，沉积于损伤肝细胞周围的Disse 间隙，形成肝窦毛细血管化，产生门静脉高压。
4. 酒精性肝硬化 反复炎症和纤维化，导致小叶结构变形、小叶内纤维化，中央区与汇管区、中央区与中央区的纤维分隔相互连接，结节再生，致肝假小叶形成。初期为小结节性，后转为混合性或大结节性肝硬化，最大结节5cm。
酒精性肝病的病理类型
我国酒精性肝病的病理类型
三、临床表现
2. 酒精性肝炎
3.酒精性肝硬化
表现隐匿，约60%患者有肝病的表现，
肝掌、蜘蛛痣、颇为常见，黄疸、肝肿大常见。
可与脂肪肝、酒精性肝炎并存。
伴黄疸者多表明并存有酒精性或病毒性肝炎、胆计淤积或溶血。
伴有肝区痛者提示酒精性肝炎存在。晚期肝脏可萎缩。
酒精中毒的各系统表现
转归与预后
ALD的转归因人而异。
酗酒酒精性脂肪肝或/和酒精性肝炎慢性化刺激肝纤维化酒精性肝硬化。
脂肪肝偶有因多发性脑、肺脂栓栓塞而猝死者。
酒精性肝炎轻症者预计死亡率为10%以下，重症着超过40%。
无腹水、黄疸或仅有一次呕血史已戒酒的肝硬化5年生存率89%。
通过戒酒，酒精性肝炎和脂肪肝可完全恢复。
酒精性肝硬化，亦可改善有黄疸及腹水患者的生存期，但对已有静脉曲张呕血者则无效。
酒精性肝病的发展与转归
四、实验室检查
1.血清AST和ALT：
AST增高较ALT更甚，严重酒精性肝炎患者，ALT常正常或轻变升高，AST/ALT等值常>2。
如ALT升高明显（如>300karmen单位），应考虑其它疾病。
3. 血清纤维化指标： HA、PⅢP、LN水平随肝纤维化程度加重而明显提高。
4. 肝活检：
可确定ALD的类型及严重程度，尤其凝合并肝炎病毒感染时应争取肝活检。
五、诊断要点
1. ALD分型（1995年北京中日友好医院五型分类法）
2.诊断标准（2001年10月中华医学会肝病分会制定）
①. 有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量大于40g/d，女性略低；或2周内有暴饮史。
②. 禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值（ULN）以下。如禁酒前ALT和AST<2.5ULN者则禁酒后应降至1.25UNL以下。
③. 下列2项中至少1项阳性：禁酒后肿大的肝脏1周内明显缩小，4周内基本恢复正常；禁酒后GGT活性明显下降，4周后降至1.5ULN以下，或小于禁酒前40%。
④. 除外病毒感染、代谢异常和药物等引起的肝损伤。
由于我国乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染较为常见，因此，在诊断上应考虑区分单纯酒精性肝病抑或酒精性肝病合并HBV、HCV等病毒感染。
如有以下表现者应诊断为酒精性肝病合并肝炎病毒感染：肝炎病毒感染标志阳性；禁酒后除血清ALT和AST下降可能不明显外，其他符合酒精性肝病诊断标准；通常禁酒4周后ALT和AST 均应下降至3 ULN以下，禁酒前<3 ULN者则应至少下降70%。
3.鉴别诊断：
酒精性肝硬化引起的肝性脑病需与戒酒后引起的撤除综合征鉴别。
酒精撤除综合征
酒精性震颤：停饮后几小时内，上肢不规则细震颤。
酒精性幻觉：听、视幻觉为主。
酒精性惊厥：停饮后12-24h内，颠痫样发作、抽搐。
谵妄震颤：停饮后3-4d，头、手、躯干粗大持续震颤，伴精神错乱、幻觉。
其他：恶心、呕吐、发热、心动过速、记忆缺失。
ALD与慢性病毒性肝炎、肝炎后肝硬化可从病原学与病理学上鉴别。
酒精性肝硬化与肝炎肝硬化的鉴别
酒精性肝硬化 肝炎肝硬化
病史 多年饮酒史 肝炎史
年龄 》40岁 各年龄段
肥胖 常见 少见
发热 常见 少见
贫血 常见 少见
黄疸 常轻 重
蛛蜘痣 常见 少见
周围静脉炎 常见 少见
病理类型 多为细结节 多为粗结节
脂肪变性 常见 少见
Mallory小体 常见 无
中心静脉硬化 可见 无
癌变 5% 15%
六、治疗
治疗原则：
减轻酒精性肝炎的严重程度，
防止和逆转肝纤维化，
改善继发性营养不良。
1.一般治疗
①. 戒酒
戒酒是ALD治疗的基本措施之一，需配合营养支持手段。
停止饮酒，酒精性脂肪肝的临床表现与组织学病变将迅速消除，肝内脂滴于3~6周内消失；酒精性肝炎则需几周至几月后部分患者临床和病理表现可有改善，但肝炎持续存在，并可发展为肝纤维化、肝硬化；酒精性肝硬化则仅可提高预期5年生存率20%以上。
2.自由基清除剂的应用 及时有效地清除乙醇代谢过程中产生的过量自由基，阻止生物膜脂质过氧化，有助于消除酒精引起的炎症和纤维化，阻断ALD病程的进展。
①. 谷胱甘肽 国产商品名古拉定，含巯基，具有强还原性，可与自由基结合，保护生物膜。12g+10% G.S 250ml，静滴，连用4~6周。
④. 多不饱和脂肪酸
商品名易善复，可保护生物膜，并防止乙醛介导的肝胶原堆积，刺激胶原酶活性，抗纤维化。600mg 口服Tid 3M 或10ml静滴。
4.中医中药
①. 单味药物 西洋参皂甙、桃仁水提物、丹参酮、垂盆草水提物等均具有抗氧化、保肝作用。麦饭石则对酒精性肝损伤有预防作用。
②. 复方 常用小柴胡汤、五子衍宗丸、五苓散。
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