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简介
这是一个关于获得性血友病发病率PPT课件，这个PPT包含了辅助检查，FVIII抑制物定义，获得性血友病A，AH自身抗体特性，抗体阻止FⅩ复合物形成，病因与发病机制，FVIII自身抗体的自身免疫性疾病等内容，AH的发病率每年约为0.2/100万～1/100万 可见于任何年龄段，但是，最多见于60～80岁老年人，其次为产后女性，儿童罕见。英国牛津血友病中心10年间收治的240例AH患者年龄为20～99岁，小于50岁的患者不到10%；Delgado等的报道中，AH患者年龄为8～93岁 男性105例（45%） 女性129例（55%），有2个年龄发病高峰段，即20～40岁和50～80岁。除青年段因女性妊娠使女性占多数外，在其他年龄段男女性别无显著差异，欢迎点击下载获得性血友病发病率PPT课件哦。
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获得性血友病诊断与治疗
广东药学院附属第一医院血液科
潘学谊
病例
患者、女、41岁，因“反复关节疼痛、皮下出血2月余”于2010.9.17入院。
2月前患者出现关节疼痛，以膝关节、踝关节、肘关节等大关节为主，自予药酒擦拭后疼痛缓解，但擦拭处出现大块瘀斑，于当地医院予对症处理后有所好转，但症状反复出现，期间无服用特殊药物，无误食老鼠药等毒药，无蛇虫咬伤史。
既往体健，于2009年12月曾行剖宫产，产后大出血，经止血、输血等治疗好转。无相关家族史。
体格检查：Bp124/68mmHg，轻度贫血貌，四肢及右髂前上棘见大块瘀斑，右下肢肿胀，皮温稍高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。
辅助检查
2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞；
2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见；
2010.9.17血常规：WBC 12.54×109/L，Hgb 88g/L，PLT 273×109/L；
凝血功能：APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。
入院诊断：
凝血功能障碍查因：
结缔组织疾病？
获得性凝血功能障碍？
入院后即予输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、维生素K1、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。
2010.9.17血常规：WBC 8.4×109/L，RBC 2.63×1012/L ，Hgb 79g/L，PLT 270×109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec↑（参考值：28.0-43.0sec），FIB 4.94g/L↑，TT 15.5sec；
空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L↓，IgM 0.24g/L↓，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量 <500IU/ml；术前免疫三项正常；ENA抗体全套、ANCA、ACA均正常；地贫一套、G6PD活性、Coombs test及Hams test均正常；
2010.9.17胸片、心电图检查正常；
2010.9.20腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未见占位，子宫及双附件区未见占位；
2010.9.26全腹+盆腔CT：肝脾轻度增大，两侧胸腔少量积液，左侧胸膜增厚粘连，胆、胰、双肾及输尿管、膀胱、子宫、双侧附件区未见明显异常；
2010.9.19： FⅧ:C 2.2%↓↓（参考值：77.3-128.7%），
FⅨ:C 74.6%，FⅪ:C 91.4%，FⅫ:C 47.8%↓，
FⅡ:C 88.5%，FⅤ:C 129.4%↑，FⅦ:C 86.5%，
FⅩ:C 89.2%；
2010.9.26：血友病筛查+vwf：
APTT 84.7sec↑（参考值：31.5-43.5sec），
Fib 4.01g/L↑，
Ⅷ因子（Ⅷ：C） 1%↓↓（参考值60.0-150.0%），
Ⅸ因子（Ⅸ：C） 117%，
血管性血友病因子（VWF：Ag） 112%（参考值50.0-160.0%）；
2010.9.26：因子Ⅷ抑制物检测： 25.2Bethesda单位数/ml（参考值：正常人为0个Bethesda单位数/ml）。
结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结缔组织疾病、血小板减少性紫癜、肿瘤、药物、家族遗传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次妊娠产生Ⅷ抑制物致使Ⅷ因子缺乏，
诊断：获得性血友病A。
治疗观察表 1
治疗观察表 2
一. FVIII抑制物定义
体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体
（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：
同种免疫抗体（allo- antibodies）:
血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物)
非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体-获得性血友病
二、获得性血友病A (AH）
非血友病A患者体内自发性产生针对FVIII的特异性自身免疫性抗体，
中和或灭活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，导致临床严重，甚至威胁
生命的出血。
发病率约1.1～1.35/105年，男：女发病率45%：55%
可见于任何年龄（2~89岁），多成年发病（50~80岁）， 儿童期少见。
三、AH自身抗体特性
多属多克隆抗体，
以IgG1和IgG4为主，少数为IgM、IgA或混合型。
其中IgG4主要抑制FVIII，抗体的结合位点为FVIII：
A2区(454~509位AA)、
A3区(1804~1819AA)、
C2区(2173~2332AA)。
病因与发病机制
据汇总文献报道的六组854例的统计：
自身免疫病占6%~21.5%，平均为17%~18%，
（一）FVIII自身抗体的自身免疫性疾病
FVIII自身抗体的自身免疫病
抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。
（二）妊娠/分娩后FVIII抗体
据6组854例统计，占6.0%~21%。
分娩后1个月~1年（中位数为2个月）出血症状。
抗体滴度多＜ 5Bu，可自行消失。
预后良好，97%患者可以治愈。
机制:
胎儿FVIII进入母体，导致母体产生针对FVIII的抗体；
母体自身免疫病出现的先兆；
与胎盘分泌的因子有关。
（三) 恶性肿瘤
854例统计，占5.5%~18%
FVIII抗体的恶性肿瘤
恶性肿瘤
抗体产生机制：Ｔ细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间
相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生增加。
(四）药物
据六组854例的统计，占3%~6%（平均为5.6%）。
高敏感性药物：
青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、
苯妥英钠、α-干扰素、卡介苗、复达华等。
停药后多会自行消失。
（五）皮肤病
占4.5%~6.0%。
主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、
多型性红斑狼疮、非特异性皮炎、荨麻疹、寻常疣等。
（六）其他
外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、
真性红细胞增多症、感染、糖尿病。
四、临床表现
无出血史者突然急性、严重出血，
多自发性或创伤后皮肤，粘膜出血。
出血程度往往比血友病A严重，8%为致命性。
主要为广泛黏膜，皮肤出血和肌肉血肿，内脏出血：血尿、黑便，月经过多和产后出血，甚至颅内出血。
很少关节出血和畸型。
出血程度并不与抗体滴度平行。
临床过程可在数月内缓解，也可持续数年，死亡率8%～22%。
获得性血友病典型病例
获得性血友病
五、抑制物实验室诊断 （参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长， PLT ，PT，TT正常.
2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正.
3、FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。
4、FⅧ抑制物滴度测定(Bethesda法)：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的FVIII的能力。一个Bethesda单位定义为检测系列中，剩余的FVIII:C为50%时的患者血浆稀释度。本试验对血友病A出现抑制物较为敏感，对AH不甚敏感，尤其对AH抗体滴度低时。
5、改良Bethesda试验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测Bethesda单位；同时将正常人血浆和乏FVIII血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测Bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。
六、诊断
既往无出血史或无家族出血史的非HA患者突然自发性出血
同时实验室检查：APTT延长， PLT ，PT，TT正常.
FⅧ:C减少，且血浆中存在非时间依赖性FⅧ抑制物。
病因诊断: 有明显病因者占42%~53%。
获得性血友病A的诊断与治疗的国际共识（50th ISTH推荐）诊断
急性或新近出血，且同时不可解释的aPTT延长.
七、鉴别诊断
血友病A伴抑制物产生：
多幼年发病，多关节畸型，既往有出血史，可有阳性家族史，男发病
LA： LA (+)， FVIII多＞10%，易发生血栓
两种血友病的临床鉴别
七、获得性血友病A治疗
原则：
1、治疗原发病
2、止血
3、清除抗体
（二）控制出血治疗的策略
一线治疗
rFVIIa
aPCC
如旁路制剂无效- 选如下治疗
rFVIII/h FVIII
DDAVP
仍无效- 选如下治疗
猪 FVIII
一线治疗失败-选如下治疗
免疫吸附加 /或血浆置换（仅限于威胁生命的出血时)
（二）清除抑制物方案
一线治疗
Corticosteroids：抗体滴度<5Bu，可单用，有效率30%
Corticosteroids + CTX(1~2mg/kg·d)：抗体滴度>5Bu，有效率60%~70%。
二线治疗
Rituximab（美罗华）
也可选如下治疗
Azathioprine （100~200mg/d)
Vincristine （VCR 1~2mg/次)
Mycophenolate
Cyclosporine（环孢素A200~300mg/d），
不推荐
单用IVIG
清除抑制物
确诊后立即接受免疫抑制治疗
开始单用corticosteroids或联合CTX以根除自身抗体
建议corticosteroids 1 mg/kg/d， PO ，4-6 周， 或单用，
或与CTX合用CTX 1.5-2 mg/kg/day ≤6周
如一线治疗失败或禁忌，换二线治疗
免疫耐受方案加免疫吸附治疗仅限于威胁生命出血患者
不推荐大剂量IVIG用于 AHA患者抑制物的清除治疗
挽救免疫抑制/调节治疗
Azathioprime
Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al， Blood 2004;103:4424-8)
375mg/M2/wk x4
10 patients
8 (4-96 BU) CR; 2 (>100 BU) PR – add pulse pred， CR
3 relapse – CR with re-treatment
Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8)
2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5)
利妥昔单抗（CD20、美罗华）
CD20与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。
每周375mg/m2×4周或8~12周。
用后第一周FVIII水平升高，抗体降低，以后持续变化，
直至缓解（80%）和部分缓解（20%）。
国外报道
国外的文献报道， 使用CD20后FⅧ: C 在1 周内即可恢复到基线水平， 但其FⅧ抗体在2 个月以上逐渐转阴。
Stasi等认为， 对高滴度抗体的患者， 需要CD20联合免疫抑制剂如环磷酰胺治疗， 才可获得完全缓解。这是由于高滴度抗体由表达CD20的B细胞和不表达CD20 的浆细胞共同分泌， 而CD20对不表达CD20 的浆细胞无效， 故需要同时加用免疫抑制剂， 抑制抗体产生。
国外报道
Kain等报道1例AH患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但在随后的10年间先后对各种免疫抑制剂如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素以及IVIg治疗均无效，pFⅧ制品、APCC、rFⅦa 制品、止血芳酸等也无效。但连用美罗华（375mg/m2，qw×4）后的4个月里，抗体滴度从268BU降至1BU以下并得以维持，不再有严重的出血。
国内报道
获得性凝血因子异常二例报告，其中一例用美罗华获得较好疗效
樊建玲， 傅卫军， 侯 健
第二军医大学学报 2007 年7月， 第28 卷
获得性血友病1例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效
张 岩1， 孙 佳1， 王书杰2， 周道斌2， 赵永强2
中国实用内科杂志2007年12月第27卷第23期
血浆透析和免疫吸附
必须迅速清除抗体以制止严重出血时用。
尤其对有高滴度抗体（>30Bu），
且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。
应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。
IVIG
与抗体结合抑制抗体活性，低滴度抗体的效果较好。
剂量：1g/kg·d×2d或0.4g/kg·d×5d，
有效率25%~37.5%；
与其他免疫抑制剂合用，有效率为50%。
免疫抑制治疗后的检测频率
推荐获持续完全缓解后随访aPTT 和 监测 FVIII:C:
<6 月之内，每月一次
6-12 月， 每2-3 月一次
>12 月， 每 6 个月 一次
推荐对抑制物根除后和持续缓解的AH患者，
尤其 FVIII:C 极高者按照ACCP 指南抗血栓治疗
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