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简介
这是工业药剂学ppt，包括了概述，药剂学分支学科，药剂学分支学科，快速释药系统，缓控释系统，靶向给药系统，CD及衍生物包合技术等内容，欢迎点击下载。
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工业药剂学概述 中国药科大学药剂学教研室 周建平 一、概述 药剂学是关于研究药物制剂、剂型的科学，包括： 基本理论（缓控释、透皮理论等） 生产技术（处方设计、制备工艺等） 质量控制（“制备”与“检测”的关系） 合理使用（剂型和制剂的选择等） 因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域→药学的主干课程 药剂学的发展 一、按历史发展分析： 1.古代药剂学（天然药物的原始使用） 2.近代药剂学（中药、西药的普通制剂） 3.现代药剂学 “三小”（剂量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、长效） “三定”（定量、定时、定位） 二、按药物制剂和剂型发展分类： 第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等） 第二阶段：长效→缓释（骨架、包衣、滞留等） 第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调） 第四阶段：靶向（TDS→组织、细胞、分子） DDS（drug delivery system）：prolonged、delay、modify→sustained→controlled→targeting delivery system（TDS）治疗的 TTS（transdermal therapeutical system）→TDDS 药剂学是药学中发展速度最快的学科之一： 新制剂和剂型（快速、缓控释、靶向等） 新技术和工艺（包合、固体分散、纳米等） 新机械和辅料（高效、流化制粒、新材料等） 中药、生物技术药物等 因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，分支学科的形成和发展已成为必然。 药剂学分支学科 主要分支学科有： 物理药剂学→用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科 工业药剂学→药剂学核心（其它学科作为基础支持） 生物药剂学→研究体内药物转运机制和过程 药物动力学→用数学方法研究药物体内过程与药效间关系 临床药剂学→以患者为对象研究安全、有效、合理用药 药用高分子材料学、制剂（机械）工程学等 工业药剂学 Industrial Pharmaceutics 基本含义：研究药物制剂和剂型生产的基本理论、工艺技术、生产设备、质量控制和管理的一门综合性科学 主要特点：吸收融合了材料、机械和电子等科学、粉体和化学等工程学的理论和实践（成果），改善和提高普通制剂的质量，实现新制剂和新剂型的工业化生产 主要内容：继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容 二、Drug Delivery System 药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。 近二十多年间这些系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。 DDS并不能取代“普通”制剂的作用（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。 （一）快速释药系统 rapid delivery system 快速释药系统系指采用现代药剂学制备技术，使药物从固体制剂中快速释放的一类新制剂，主要用于胃肠道和口腔等黏膜给药 该系统特别适合于：突发性疾病、特殊环境（如战争、沙漠等）服药、特殊人群（如儿童等）以及需快速起效的药物等 特点：起效快、生物利用度高、处方及工艺简单 发展特征 释放技术：速崩→速溶→快速吸收等 给药途径：胃肠道→口腔等黏膜 药物剂型：片剂→其他剂型（粉雾剂、滴丸）等 ☆典型制剂： 口服分散片（适合于大剂量、难溶性药物，特别是儿童服用） 口腔速崩片（适合于小剂量药物等，1min内崩解、无沙砾感） 口腔速溶片（适合于小剂量、溶解性药物等） （二）缓控释系统 sustained-release and controlled-release systems 该系统发展速度最快，技术较成熟，已具备一定的工业化生产基础。 控制释药速度（水凝胶骨架制剂，水不溶性膜控包衣制剂，渗透泵制剂等）→控制释药部位（胃内滞留型制剂、肠包衣型结肠给药系统）→控制释药时间（脉冲给药系统），一般采用口服或口腔给药。注射型正在兴起（在体凝胶、毫微球体系等） 特点：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小 发展特点 a.某些抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等→临床使用有异议）； b.t1/2>20h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等→临床实用性）； c.肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等→剂量问题）； d.复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等） e.从12小时/次→24小时/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等） （三）经皮给药系统 transdermal drug delivery systems，TTS 发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏。 近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定。 主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术 特点：给药间隔长（1~7天/次），血浓平稳，可随时中断给药。 发展特点 a.寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等） b.其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，但存在问题） c.大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等） d.中药提取物（巴布剂、硬膏剂、糊剂等） e.粘贴及控释材料的研究（压敏胶、复合膜等） （四）靶向给药系统（TDS） targeting drug delivery system 新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。 一级靶向（器官及组织靶向） 二级靶向（细胞靶向） 三级靶向（分子型靶向） 特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。 发展特点 a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热敏感脂质体等） b.微乳和微粒（表面修饰疏水性—→亲水性，如吐温80修饰—→脑靶向） c.毫微粒和毫微囊 d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置） 总之，药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，但对药剂学来讲，其关键仍在处方设计及制备工艺的优化方面 （五）质量控制的作用及意义 药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）； 是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质； 药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全； 为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。 提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。 药品的全面质量管理包括： 研究→生产→供应→使用→检验（多单位、部门） GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制） 我们将着重注意： 研究及生产中如何控制药品质量 （六）稳定性与质量控制 药品稳定性主要包括： 1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）； 2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）； 3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。 一般药品必须具备：安全、有效、稳定（药物制剂三要素） 安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料）， 稳定是基础（影响疗效和毒副作用）。 稳定性研究： 贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。 药品不稳定： 不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中是有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。 三、处方设计、制备工艺 对药品质量及稳定性的影响 1.处方组分的影响 原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。 2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响 科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性 遵循的总体原则 a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等） b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量） c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定） d.原—辅料、辅料—辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热法：DSC） （一）骨架型和包衣型DDS 骨架型DDS: 由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降） 包衣型DDS: 不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布） 骨架型和包衣型DDS的主要问题 骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS稳定、可靠，易实现工业化生产。 1.包衣型DDS存在“突释”的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；但可调性较好。 2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），可调性较差。 （二）微粉化技术 对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度）：极大地降低药物粒子达到微米级（<10um）水平（表面自由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑）。 粉碎方法：水飞法、球磨机、胶体磨、微晶结晶法→气流粉碎机（流能磨：效率高，粒度分布较均匀，有冷却效应，可无菌操作等） 微粉化可能存在的问题 1.粒子分布不均匀（*混合粉碎等）； 2.表面电荷→难分散（*加润滑剂等）； 3.晶型的转化（*气流粉碎、低温粉碎等）； 4.易吸附、飞扬； 5.堆密度下降、流动性和可压性较差等 小试→大生产过程中应注意的事项： 1.均匀性：小试好，大生产可能出现较大的粒子差异（除流能磨外）→造成质量不稳定； 2.混合性：小试易进行，大生产中应进行充分的过筛混匀过程； 3.飞扬性：大生产易控制 4.吸附性：在连续生产过程中较少考虑 5.颗粒硬度和流动性存在差异：手工与机械；筛网等 6.机械差异：单冲和旋转型；流化和锅包衣等 7.大生产得率较高 （三）CD及衍生物包合技术 主体分子（CD）包裹客体分子（药物）：无机物、水溶性和大剂量药物不宜。 又称分子胶囊：适合难溶性、小剂量、易挥发药物（提高水溶性、稳定性和AUC，降低挥发性，液体药剂固体化） 制备方法：碾磨法、溶剂法（pH调节等）、饱和溶液法（加热→冷却）、喷雾干燥等 包合技术可能存在的问题 1.包裹率：CD中药量/药物投料总量×100% 2.泄漏性（如湿法制粒过程中，药物在溶剂中的溶解e、析出等） 3.表面吸附（喷雾干燥等） 4.溶解度改变（亲脂药物降低，亲水药物增加） 小试→大生产过程中 应注意的事项 1.制备工艺：小试可采用碾磨法，大生产采用溶剂法和饱和溶液法； 2.包裹率：连续>间断式生产（母液的利用）； 3.结晶或沉淀时应注意药物的吸附； 4.工艺参数差异：搅拌速度和时间等 （四）固体分散技术 药物高度分散在载体中，药物分散形式：1.分子（固体溶液）；2.无定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物） 随着载体量的增加微晶→无定型→固体溶液） 特点：提高难溶性药物的溶解度、溶出速度和AUC；控制药物释放速度 制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂—熔融法、喷雾干燥、喷雾凝结（PEG）等 固体分散技术应注意的事项 1.可能存在问题：形成类型、稳定性及溶剂残留等 2.小试→大生产过程中： *载体类型选择及用量：PVP、PEG、EC等混合物； *制备工艺的选择：根据载体及药物性质； *加热温度及时间：大生产不同于小试，应有一定的保温时间； *干燥方法：真空>减压>常压，吸附后制粒干燥较佳； *老化：晶型的转化、结晶的长大→溶出度或释放度、AUC改变； *制粒时粘合剂溶剂的再溶解→析晶（大生产的制备时间一般>小试） （五）制备工艺对药品质量 及稳定性的影响 湿法制粒压片工艺（溶剂、温度、多晶型、粒子硬度等），该工艺的大生产与小试工艺参数可能存在较大的差异（粘合剂加入量、干燥温度和时间、药物表面迁移等） 1.投料量的提高（混合、包衣效率等） 2.机械类型（一般、高速压片等） 3.制备工艺（如：包衣设备、温度、喷雾量、喷雾速度、投料量等） 一般而言，连续式大生产的质量稳定性较小试好，但片剂的崩介度或溶出度（释放度）可能会降低，含量均匀性可能出现问题 药物+辅料 ↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性质、电荷等） 混合（过筛）：容器形状、混合方式、混合时间（吸湿、风化、液体、低共熔、电荷） ↓↓加粘合剂（水或醇性）：小试量>大生产(75%); 软材（搅拌）：大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度） ↓↓过筛（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等） 湿制粒（大生产粒度较硬，细粉较多） ↓↓箱式、流化沸腾式（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌） 干燥（温度、时间） ↓↓过筛（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性） 整粒（孔径的选择、挤压力大小） ↓↓加润滑剂、崩介剂（粒子大小应注意，关系到其作用） 压片（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同） 片剂大生产中常出现的问题： *设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等） *操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等） *加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等） *新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生产中常出现的问题： *可溶性成分的表面迁移（箱式>流化、微波）—→含量不均匀（颗粒内、颗粒间） *温度不均匀（下部>上部，含水量及颗粒硬度不同等） *可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等） 药物、辅料预处理（无菌、热原、色泽、含量和含水量测定；容器和溶剂处理等） ↓↓加溶剂、助溶或增溶剂（符合注射级要求、毒性、最低用量等） 溶解（搅拌）：容器、管道材质；溶解方式、时间、温度；原辅料加入顺序等） ↓↓加活性炭：脱色、除热原、助滤、吸附；用量和保温时间 过滤（三级）：滤器类型、材质、吸附性；过滤方式和速度；黏度和温度；回滤等） ↓↓中间体测定、空气净化（但孔径不同，金属离子的影响等） 灌封（拉封）：容器质量和洁净度；剂量、火焰调节；联动性和成品率等） ↓↓热压、微波、旋转式（效率高、时间短、防分层、破裂等） 灭菌（温度、时间、放置位置、数量、安全性等） ↓↓检漏、清洗（趁热或减压色水喷淋；玻璃膨胀问题，防止漏检） 灯检（设备、照度等，澄明度：微粒、色泽、外观等） ↓↓印字、包装（符合药包材要求，批号，说明书，得率等） 成品抽检（无菌、热原、pH等质检项目；特殊毒性和降压物质等） 注射剂大生产中常出现的问题： *设备（材质、类型不同；管道流程的合理性；小试与大生产不同等） *操作条件（参数的波动及改变，如：升温、冷却速度和时间，搅拌速度和效率，提高干燥温度等） *环境条件（层流台→洁净室，大生产＞小试等） *得率问题（预试＜小试；正常生产≥小试） *成品质量（无菌、热原、微粒等项目大生产较好；pH等波动较大；一般情况大生产＞小试） *漏检问题（应尽量避免） *批间、批内差异（原辅料和容器来源、批号；工艺参数波动等） 四、建立有效的质量控制标准 建立合理的溶出度测定条件 1.测定方法：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等 2.溶出介质：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLS<1%）；含有机溶剂（异丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，应慎用） 3.漏槽条件：大于3倍量药物溶出量（防止因溶解度问题造成的溶出速度下降，导致药物体内外不相关） 4.测定条件：转速（50~100rpm）；温度（杯内温度）；气泡；标准片的校正；环境） 建立合理的有关物质测定方法 有关物质：合成中间体和降解产物 有效测定方法：HPLC、GC>TLC（与有效物的分离度、方法学） 剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定） 该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等） 五、体内外相关性的研究 1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况） 2.单剂量和多剂量试验（DDS应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：Tmax、Cmax、AUC） 3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性） 六、稳定性的研究 1.稳定性影响因素试验 （1）去包装，一批样品，0、（5）、10天取样； （2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（75%）；饱和硝酸钾溶液（92.5%）；饱和亚硝酸钠（60%）；饱和醋酸钾溶液（20%） （3）高温（60℃，注意重量变化，含量若下降5%，则需在40℃条件下同法试验）；高湿（25℃、75%和90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（4500±500Lx，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化） 2.稳定性加速试验（包括有效期的预测） （1）拟上市包装，三批样品，0、1、2、3（临床）、4、5、6（生产）个月取样 （2）试验条件：一般40±2℃、75±5%RH；若6个月内样品不符合标准，则采用30±2℃、60±5%RH，试验6个月；热敏药物（4~8℃保存）在25±2℃、60±5%RH，试验6个月 （3）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药的有效期仅供参考）中应注意的事项：(a)固体制剂不适合（不均匀性、多样性等）；(b)催化反应、光解等游离基反应不适合；(c)活化能过大、过小亦不合适；(d)温度应在四个水平以上，每个温度应有四个取样点；(e)实验温度条件下，降解类型应不变等 Arrhenius指数定律是定量基础 3.长期试验及留样观察试验 （1）拟上市包装，三批样品，0、3、6（临床）、9、12（生产）、18、24、36个月取样 （2）试验条件：一般在25±2℃、60±5%RH（不得使用模糊概念，如室温等）；热敏药物在6±2℃ 应特别注意：稳定性试验测定项目的正确选择（按照最新规定） 需注意事项： (a)基本处方确定后应迅速做预试验； (b)高温和高湿不影响时，应放样重复试验确认； (c)为加速试验和长期试验准备（争取时间）； (d)质量标准应与临床和生产用一致（防止前功尽弃）； (e)水分对试验结果的影响（含水量控制）； (f)试验条件的严格控制和一致性； (g)取样的均匀性和代表性； (h)测定数据的准确性（留取部分试验样品，以防重复试验） 七、新产品研发及应注意的问题 新产品含义： 新制剂为绝大部分，如：片剂（分散片、缓控释片）、注射剂（溶液型、微粒缓控释、靶向型等） 新剂型为极少数，如：外用→透皮、气雾剂→喷雾剂→粉末吸入剂（粉雾剂）等 仿制品种含义： 现有上市品种（包括进口制剂，但应在国产品临床观察期外） 注射剂不需临床试验；其他剂型与新药开发相近；缓控释制剂需动物缓控释验证，且需生物利用度或临床试验。 （一）新制剂研发概况 新原料药为龙头→普通制剂（口服、注射、外用） 现有口服药物→缓控释、透皮、黏膜 现有注射药物→水针、输液、粉针三者间的改变→靶向 中药现代化（含量和纯度提高；微粉化口服制剂；缓控释制剂；注射剂和靶向制剂等） 生物技术药物（注射剂→粉针；鼻腔、口腔、眼部给药） 复方制剂（普通→缓控释） （二）研发中应注意的问题 ☆关于处方设计、工艺流程 1.科学性（新技术应用、技术改造、流程设计等） 2.合理性（辅料配比、规格、来源等） 3.实用性（工艺参数、控制范围、机械条件等） 4.重现性（3批以上、交叉重现、中试放大等） 5.可控性（注意事项、解决方案、技术关键等） 如：固、液料加入顺序；粉料的避免和利用；微粒与热原问题等等 ☆关于原始记录 1.原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，冰点下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放度数据，干燥或冻干条件、时间，活性炭用量及处理时间等） 2.合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，药分和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内容用量等） 3.真实性（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时间、次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处理方法，配置容器材质、处理方法，等） 4.详细性（如：原辅料的外观、粒径、质量，注射用水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来源等） （三）关于报批资料的整理 1.规范性：按申报资料最新要求， 易漏项： 制剂配伍问题；稳定性实验测定项目；冻干曲线等 2.专业性：如8号资料一般应包括 1）处方和制备工艺流程； 2）剂量、处方、制备工艺依据； 3）典型处方筛选过程（可列表）及处方分析等； 4）其它必要的实验项目（如：活性炭用量、配伍等） 5）辅料来源及有关证明材料等 3.综合性：有选择地提取实验内容，主线清晰，合理评价 4.可读性：语言通顺、精炼、专业，层次分明，逻辑性强
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