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简介
这是靶向制剂的ppt，包括了概述，脂质体（liposomes），结肠靶向给药，应用于结肠靶向制剂的新型辅料，结肠微生物试验（the colon microflora test，CMT），展望等内容，欢迎点击下载。
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靶向制剂 TARGETING DRUG SYSTEMS (TDS) 一、概述 1、定义 靶向给药系统（targeting drug delivery system， TDDS）又称靶向制剂，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官或细胞内结构的给药系统 一般应具备定位浓集、控制释药及载体无毒可生物降解等三大要素 2、发展 1906年Ehrlich提出概念 20世纪70年代末80年代初，人们开始全面地研究靶向制剂 1993年Florence创办了《Journal of Drug Targeting》杂志，专门刊登靶向制剂的研究论文，促进了医药界对于靶向制剂的重视和深入研究 近20年来随着分子生物学、细胞生物学和材料学等科学的飞速发展，对靶向制剂的研究已经成为国内外药剂工作者的热点之一 3、特点：高效、低毒、稳定 提高药物对靶组织的指向型，帮助穿越解剖或细胞屏障，降低药物对于正常细胞的毒性，从而增加治疗药物的安全性、有效性及可靠性，提高患者的顺应性； 减少剂量，增加药物的生物利用度，这对于半衰期短和分布面广而缺乏特异性的药物十分有利； 提高药物的稳定性，一些不稳定的药物被靶向制剂的载体包裹后可以使药物避免与不稳定因素（如外界不稳定因素及体内酶、pH值等）的接触 4、问题：真正靶向不易，稳定性差，成本高 （1）提高药物的稳定性，特别是供静脉注射的靶向制剂，保证制剂在规定时间内的稳定性直接影响到药物能否用于临床； （2）探索靶向性微粒的粒径大小和其表面性质与所靶向的组织器官的关系； （3）提高制剂的载药量，减少给药次数，降低药物对于正常组织器官的毒副作用； （4）选择合适的药物载体，以便获得良好的释药速度和药物的缓释功能，同时增加载体在机体内的生物降解； （5）利用目前先进的制剂手段，如高压乳匀机技术，获得质量稳定的微粒； （6）探寻靶向药物在体内的药物动力学规律 5、分类 （1）按靶向动力源来分： 被动靶向：即自然靶向，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官 微粒给药系统一般具有被动靶向的性能，所用的材料一般包括脂质（如脂质体、脂蛋白、乳糜微粒、脂肪乳剂）、蛋白质（白蛋白、明胶、胶原）、碳水化合物（右旋糖酐和淀粉）、各种高分子化合物（聚乳酸PLA）和细胞（红细胞、低密度脂蛋白LDL）等 被动靶向的微粒由静脉注射后，在体内的分布取决于微粒的粒径大小 主动靶向：是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合等 目前主要技术有抗体介导、受体介导、表面修饰的微粒等 牵制靶向：为了防止微粒被巨噬细胞（尤其是Kupffer细胞）吞噬破坏，可在注射微粒之前，先注射空白微粒、硫酸葡聚糖、棕搁酸甲酯等巨噬细胞抑制剂，可降低肝的摄取量，而提高骨、脾及肺的摄取量 但在临床应用上存在问题，因为削弱了巨噬细胞的吞噬作用，会给免疫系统带来严重后果，尤其对肿瘤病人就更为不利 物理化学靶向：应用物理化学方法 利用体外局部磁场、引导进入体内的磁性载药微粒到达靶部位 热敏感和pH敏感虽然可以在靶部位特定的环境中释放药物，但不能定向地向靶部位运送药物，而热敏感磁性脂质体研究功，可以实现定向定量给药 （2）按到达的部位来分： 一级靶向：达到病变器官 二级靶向：达到病变细胞 三级靶向：达到病变细胞内的特定部位 目前多为一级靶向及被动靶向 （3）按给药途径来分：分为口腔给药系统、鼻腔给药系统、静脉给药系统、结肠给药系统、眼部给药系统、皮肤给药系统、直肠给药系统等 （4）按靶向部位来分：可分为肝靶向、肺靶向、脑靶向、皮肤靶向、肿瘤组织靶向、淋巴靶向等 （5）按载体来分：包括脂质体、微粒、纳米粒、乳剂、单抗偶联物等 （6）按靶向性机制来分：分为物理靶向、生物靶向、生物免疫靶向等 二、脂质体（liposomes） 1、组成与结构 磷脂为混合物，主要成分为磷脂酰胆碱（50～95％），其他还有磷脂酰乙酰胺（＋）、磷脂酰神经鞘脂（－）等成分 磷脂的质量不同，可显中性、＋或－性 磷脂酰胆碱可作为乳剂的乳化剂，在低浓度时形成胶团，高浓度时可自身聚合形成脂质体 单用磷脂制备的脂质体受温度、压力等易变形，引起小脂质体凝聚成大脂质体，靶向性改变，也易泄漏药物。为增加稳定性，常加入胆固醇，使脂质体柔性下降，刚性增加，减少药物泄漏 2、分类及特点 种类 SUV LUV MLV 大小 20-50nm 200-1000nm 400nm-3.5µm 包封容积 0.5 13.7 4.1 （µg/mg） 包封效率 0.5-1.0 35-66 5-15 (%) 特征 粒度均匀 包封率高 多层结构 包封率低 包封容积大 稳定 脂质分布不匀 制备复杂 易制备 制备 超声法 逆相蒸发法 振摇法 乙醇注入法 乙醚注入法 加压挤出法 3、性质 （1）靶向性及淋巴趋向性 与大小密切相关 与电荷有关 加入亲水胶体 （2）细胞膜的亲和性 （3）一定的缓释性 （4）稳定性 4、制备 薄膜分散法（干膜超声、干膜振摇） 注入法（乙醇注入、乙醚注入） 乳化法（逆相蒸发法、二次乳化法、复乳法） 冻干法 加压挤出法 5、体外质量要求 粒径及其分布 载药量：所载药量/类脂量 包封率：制备过程中，产品（泄漏<20％） 稳定性：化学（降解，氧化），物理（凝聚，泄漏） 一般制剂要求 6、体内行为评价 靶向性： 脂质体靶组织药浓Cmax/普通制剂靶组织药浓Cmax>1 或AUCliposomes/AUC普通制剂>1 靶组织药浓/非靶组织药浓>1 或AUC靶组织/AUC非靶组织>1 三、结肠靶向给药 1、概述 （1）4种定位策略： 依赖于小肠与大肠间的pH差（pH调控给药系统） 利用结肠菌群的酶活性（酶控给药系统） 依赖于相对固定的肠通过时间（时控给药系统） 利用结肠末端强烈的蠕动波（压力调控给药系统） （2）研究方向： 前体药物的设计 应用新型辅料 2、以活性形式转移到结肠的前体药物 酶－偶氮还原酶－－柳氮磺胺吡啶（磺酰氨＋5-氨基水杨酸通过偶氮键结合） 糖苷酶－－皮质类固醇-糖苷（类固醇＋糖） 葡聚糖酶－－葡聚糖-萘普生酯 3、应用于结肠靶向制剂的新型辅料 第一代：偶氮交联的苯乙烯和羟乙基甲基丙烯酸酯的共聚物（仅动物试验） 第二代：可被糖苷酶生物降解，如乙基半乳甘露糖 4、结肠微生物试验（the colon microflora test，CMT） 尽可能模仿人体结肠的微生物，可用于筛选新型的、可被结肠生物降解的辅料及结肠释放的药物制剂 5、展望 研究目标：制备经济价廉的、能够在局部有效治疗结肠疾病的药物剂型 可被破坏的肽类药物制成更加简单方便的口服制剂，从而代替注射给药
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