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简介
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肝脏部分切除与肝脏再生
武警总医院器官移植研究所
邹卫龙
肝脏再生的概念
肝脏损伤、部分切除、或部分肝移植供受体的修复过程
以肝细胞增殖加速为主，而非肝细胞凋亡减少
临床重要过程，再生性生长的重要模型
持久的重要热点
普罗米修斯神话（Prometheus myth）
肝脏再生的能力
大鼠75%肝切除，2d残肝重量增加1倍，2周恢复原有体积
人右三叶切除，1月可恢复全肝体积80%
硬化残肝也能再生，但速度较慢
部分肝移植受者移植物的再生速度快于供者残肝
肝脏再生的评估
相对肝重量（肝重/体重）
有丝分裂指数
肝细胞核DNA含量测定
肝细胞增殖细胞核抗原检测
肝脏体积及残肝体积测定
肝脏再生的途径
成熟肝组织细胞群（肝细胞、胆管上皮细胞）有丝分裂
肝祖细胞增殖、分化
外源性干细胞经循环入肝
肝脏再生的步骤
一、启动
残肝动脉、门脉血流增加，信号转导的改变
TNF-α、IL-6
其他器官来源的信号（去甲肾上腺素、胆酸、胰岛素等）
接近或超过耐受阈值，导致再生不良
残肝脏呈现“去动脉化”
二、维持
动脉血流增加，线粒体功能释放
HGF与TGF-β1平衡调节DNA合成
VEGF、EGF、PDGF等
辅助因子增加，如去甲肾上腺素、胆酸、胰岛素、胆酸，低血糖 等
三、终止
TGF-β1
肝细胞增殖的遏制器
逐步清除肝血管周围再生相关的细胞外基质
肝切除术后5小时表达即开始增加
肝细胞特异性TGF-β1受体与Activin受体失活，再生继续
再生过程实际上是HGF和TGF-β一个平衡作用的过程
细胞外基质在HGF刺激下塑型并为肝细胞有丝分裂提供信号，而TGF-β1自细胞周围清除这些基质
肝体积相当精确地适应肝切除数量
出现一个小凋亡波以纠正不适当的肝细胞数量增加
肝脏再生的影响因素
血流动力学改变
肝切除容量
缺血再灌注损伤
肝脂肪变
细胞因子和生长因子
激素、药物
人口学因素
年龄>50岁，残留肝脏再生显著减慢
性别对残肝再生率没有影响
术中失血量对肝再生率没有影响
切除体积与残肝再生速度呈正相关（耐受范围内）
带与不带肝中静脉的肝再生差异无统计学意义
≤10％脂肪变残肝再生无显著差异，切除术可逆转
中度脂肪变早期再生受损，长期再生相当
重度脂肪变对肝再生有明显的不良影响
胰岛素、胰高血糖素可促进肝再生
一些药物可诱发肝损害、抑制肝再生
一些基础病也可能影响肝再生
肝脏再生的模式
大鼠肝脏再生模型
肝细胞最先进入增殖，DNA合成高峰在术后24h
星状细胞和胆管上皮细胞，增殖高峰在术后48h，
窦状上皮细胞，增殖高峰在术后第3天。
肝细胞增殖始于门脉三角周围，36-48h拓展至小叶中心
3~4 d：肝细胞围绕毛细血管形成细胞簇
星状细胞透入肝细胞簇、分泌层粘蛋白
重构肝细胞板状结构，细胞簇毛细血管转变为肝窦
肝细胞基质转变为成熟肝细胞层粘连蛋白
7d： 肝小叶结构超过再生前
14d: 肝容积恢复，肝重超过切除前
凋亡基因的启动，超重的肝脏恢复到术前状态
确保肝重与体重比例正常
完成肝脏再生和结构重建，
恢复肝脏正常生理功能。
肝脏再生诱导肝癌复发
复发最常见部位：肝脏
术前未检测到
微转移灶扩散
残肝的肿瘤多中心发生
切除容量越大，术后残肝：
肿瘤体积更大、数目更多、AFP和cyclin D1表达水平更高；
迁移、新生血管标志物(CAPNS1， CD34，VEGF， VEGFR)表达更高
组织学上表现为浸润和播散的生长
隐匿性肝癌的恶变潜能更大、侵袭力更大
血行肺转移的能力更大
肝脏再生中SAMe水平波动曲线
肝再生内源性SAMe水平短暂下降
如果下降持续存在，可诱发增殖性表现，并导致HCC发生
外源性SAMe可防止术后SAMe下降、抑制DNA合成、抑制肝癌细胞生长，防止致癌因素导致的大鼠肝癌发生
肝细胞中SAMe 水平与分化状态相关，慢性SAMe耗竭可导致HCC的自然发生
SAMe调节肝细胞生长
SAMe抑制HGF等生长因子肝切除术后的有丝分裂效应
切除术后SAMe降低释放了对HGF抑制效应
肝切除术后早期SAMe水平下降是肝再生所必需
SAMe 调节肝细胞凋亡
在正常肝细胞中抗凋亡效应，在肝癌细胞促进凋亡效应
保护正常肝细胞使其免受冈田酸诱导的凋亡
SAMe处理的实验动物不典型增生结节和HCC病灶中凋亡增加
成为一种具有诱惑力的HCC化学预防和治疗的药物
谢 谢!
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