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简介
这是计算机辅助药物设计ppt，包括了药物研究发展史，新药发现，偶然发现，随机筛选，药物合成中间体，药物研究与发展现状，新药研发过程，研究问题的分类等内容，欢迎点击下载。
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药物发现与计算机辅助设计简介 药物研究发展史 From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era 偶然发现：青霉素的发现 青霉素的发现者弗莱明是英国细菌学家。1922年，他发现人的眼泪、唾沫及感冒后的鼻涕里都含有一种能溶解细菌的物质，并为它取名为溶菌酶。弗莱明认为，溶菌酶可用作抗生素。为了进一步研究溶菌酶的抗菌效果，他需要纯化的细菌。在当时的情况下，他只能用琼脂培养皿自己培养分离不同的细菌。一切都有条不紊按部就班地进行着，直到1928年夏天，弗莱明发现其中一只培养皿内的霉菌有点特别，霉菌周围没有细菌生长，但远处的细菌却正常生长。弗莱明对这一现象百思不得其解，但多年形成的科学素养让他觉得不该将这个奇怪的现象随便放过。敏锐细心的弗莱明不仅保留了原始的培养皿，而且还拍了照，并就此进行深入的研究。他将这种奇特的霉菌孢子取出，单独培养，接种上不同的细菌，结果发现有的细菌生长，有的则不生长。他又将该霉菌种入液体培养基中，也发现有的细菌生长，有的不生长。分析后发现，该霉菌能杀死炭疽杆菌、白喉杆菌、葡萄球菌、链球菌等凶猛的革兰氏阳性菌，而革兰氏阴性菌如痢疾杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌等都不受影响。根据长期研究溶菌酶的经验，弗莱明推断这种霉菌一定是产生了一种抗菌物质，而这种抗菌物质有可能成为击败细菌的有效药物。按惯例，1929年，弗莱明将这种抗生素命名为青霉素。 由于当时的医学界不相信青霉素的治疗效果，而且弗莱明所在的研究所的所长也不支持对青霉进行深入研究，弗莱明只好孤军奋战。由于缺乏必要的实验条件、实验经费及合作者，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来，以进行临床试验。直到二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求，凡是有可能抢救生命、防止感染死亡的药物都得到了前所未有的关注与支持，青霉素才被人从故纸堆中翻了出来。完善的设备、充足的经费以及弗洛力和钱恩等20多名病理学家、生物学家、细菌学家、医学家一年的分工合作，才奠定了青霉素的治疗学基础。青霉素这种特效药花了近十年的时间才走完从发现到临床应用的过程? “蓝色小精灵”-----------“万艾可“ 的发现 “万艾可“ 是“VIAGRA”（商品名）的中文译名，它的充满传奇色彩和令人惊羡的发现史与“VIAGRA之父”尼克·特瑞德博士息息相关。尼克·特瑞德是一位来自剑桥大学的有机化学博士，在1984年就进入美国辉瑞制药有限公司工作。 1986年，在他的领导下，美国辉瑞制药有限公司化学小组耗费巨资对大量具备扩张血管作用的心血管新药进行筛选研究的过程中，发现其中一种代谢产物Sildenafi（枸椽酸西地那非），虽然也可能具备扩张血管的作用，但经多次降压作用的筛选试验后，却确认其毫无心血管的舒张作用。药厂在给病入试服本药过程中，由于此种新药无心血管的舒张作用本欲悉数回收，医护人员竟然意外地发现：原本应归于淘汰之列的这种代谢产物Sildenafi，却有不少试药病人竟将药丸偷偷摸摸地隐藏起来。以后经过研究后才弄明白：原来，许多病人因为服用了此种药丸而使阴茎频繁勃起，如获至宝。随后，美国辉瑞药厂的药学家马上改变研究方向，转而重新设计临床试验方案，由此研制成功医治MED的口服类药物——“伟哥”，随即引起极大的轰动。 药物研究与发展现状 Cost of Research & Development 一个新处方药的R&D花费，2002年已达到$802million 药物研究与发展现状 Investment Distribution 药物研究与发展现状 Revenue of Marketed Drug 只有3/10的药物面市后收入超过R&D花费 Why do projects fail? Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical development 2004年默克公司的万络和辉瑞公司的塞来考昔，抗关节炎药物被公司自动收回。 2004年10月1日，默沙东公司宣布在全球范围内主动撤回治疗关节炎和急性疼痛的药物万络。万络的离去，让人惋惜——它带走了默沙东公司一年25亿美元的收益；它1999年才问世，在全球市场上仅仅生存了5年。 万络是新一代非甾体抗炎药，其实大多数非甾体抗炎药有着与生俱来的副作用，而万络的诞生恰恰是想避免传统的非甾体抗炎药的副作用。始料不及的是，它却出现了另一方面的副作用，尽管发生的几率不算太高。 非甾体抗炎药具有抗炎、抗风湿作用，但在化学结构上又与抗炎、抗风湿的肾上腺皮质激素（甾体）迥然不同。 非甾体抗炎药的鼻祖要属阿司匹林了。古希腊及古罗马人用柳树皮的浸出液治疗炎症、疼痛及发热，后来证明其中起作用的成分是水杨酸。再后来德国拜耳公司化学合成了阿司匹林（乙酰水杨酸）并正式用于临床。1948年第一个不是水杨酸类的非甾体抗炎药保泰松问世后，非甾体抗炎药家族迅速扩大，吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生等也相继问世。 在解热镇痛的同时，绝大多数非甾体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害，这个不良反应从阿司匹林就开始了 1971年，专家用环氧化酶（COX）理论解释了非甾体抗炎药的作用机理。研究发现，阿司匹林可以抑制COX，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素，而前列腺素是炎症介质，并与疼痛产生有关，抑制了COX就产生了抗炎止痛作用。20年后，研究者又发现，COX存在两种同功酶，即COX－1和COX－2。一般认为COX－1是生理性酶，维持人体生理平衡。而COX－2是病理性酶，参与炎症性前列腺素的合成。传统的非甾体抗炎药同时抑制这两种酶，其治疗效果来自于对COX－2的抑制，而其胃肠系统的不良反应则与抑制COX－1有关。于是药学家们集中精力开始研发只抑制COX－2的非甾体抗炎药，这种药被称为特异性COX－2抑制剂，人们对这种新药翘首以待。 1998年和1999年，根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX－2抑制剂相继诞生了。第一个是塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆，另一个就是罗非昔布——默沙东公司的万络。与传统的非甾体抗炎药相比，昔布类胃肠道不良反应的发生率显著降低，这正是人们希望见到的。但天有不测风云。几个月前，一项为期3年的名为“万络预防腺瘤性息肉”的多中心、前瞻性、随机双盲临床试验提前结束。该项研究课题提示，在服用万络18个月以后的病人中，发生确定性心血管事件的相对危险增加了，这个结果迫使默沙东公司在全球召回万络。 药物研究与发展现状 Marketed small-molecule drug targets by biochemical class 药物开发流程 Drug Discovery & Development 药物开发流程 Drug Discovery & Development 药物开发流程 Drug Discovery & Development 时间分配 药物开发流程 Drug Discovery & Development 药物开发流程 The Discovery Phase Genomics， proteomics， and biopharm Bioinformatics & molecular biology High-throughput screening & assays Virtual screening and library design Combinatorial chemistry Docking In vitro & in silico ADME testing Other computational methods 药物开发流程 The Development Phase 临床前研究 Pre-clinical Studies 药物开发流程 The Development Phase 临床试验 Clinical Trials 测试药物对人的安全性与有效性 一期临床： 初步测试对人的安全性，药代动力学（ADMET），药物-药物，药物-食物相互作用 20-80例健康志愿受试者，为期一年 二期临床： 测试疗效、适应症和不良反应（与安慰剂对照） 200-300例患者，为期两年 三期临床： 长期使用后出现的不良反应，继续考察新药的疗效 1000-5000例患者，为期三年 现代药物研究四大技术支柱 分子生物学、基因组学及蛋白质组学 Molecular Biology， Genomics and Proteomics 发现疾病靶标 现代药物研究四大技术支柱 组合化学 Combinatorial Chemistry 现代药物研究四大技术支柱 高通量筛选 High Through-put Screening 一天可测量100，000个化合物 可能有几万对蛋白质靶体表现出活性 需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究 涵盖的学科 Disciplines Involved 化学 药物研究与发展现状 目前最热门的几类药物 心血管系统药物 胃肠道系统药物 心理健康类药物 老年疾病类药物 抗癌药物 IC50是指被抑制一半时抑制剂的浓度，这里的反应可以是酶催化反应，抗原抗体反应等。在凋亡方面，可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。 转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。这一家族除TGF-β外，还有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mullerian inhibitor substance，MIS)和骨形成蛋白（bone morpho-genetic proteins，BMPs）。TGF-β的命名是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化，即在表皮生长因子（EGF）同时存在的条件下，改变成纤维细胞内壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力，并失去生长中密度信赖的抑制作用。TGF-β与早先报道的从非绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物 研究问题的分类 根据受体的化学和几何结构是否已知 把研究的问题分成两大类 –对接问题（Docking Problem） –和确定药效结构问题 （Identifying the Pharmacophore 药效团 ） 虚拟筛选 包括4个步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。 第一步，受体模型的建立： 1）大分子结构获取 蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库中直接下载使用 也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得 对接问题 受体的结构已知 目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体-药物复合物的小分子药物 –研究对相互结合作用的准确描述 –如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连接腔的配体分子。 对接问题的限制 但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少 大部分受体的三维结构都不清楚 确定药效结构问题 通过实验发现受体的配体 利用配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息 得到该类药物的药效结构（Pharmacophore） 药效团 药物分子与受体靶点发生作用时，要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。药物化学家发现，药物分子中的基团对于活性的影响不同，有些基团的变化对药物与靶点之间的相互作用影响很大，有些则影响不大。对于这种差异的研究，人们发现具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。因此，有人提出了药效团的概念，来明确那些对活性有重要贡献的特征。 这一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出，当时他提出药效团指具有活性必需特征的原子的分子框架。1977年Peter Gund把药效团的概念进一步明确为“分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征”[。此后的定义表述虽略有变化，但人们对药效团的内涵基本已达成共识，概括地说，指对于活性起重要作用的结构特征的空间排列形式。
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